Niveles séricos de cardiotrofina-1, gdf-15 y metaloproteinasas, y su relación con la morfología septal en la miocardiopatía hipertrófica

Resumen

El objetivo de esta Tesis es analizar el papel clínico y pronóstico de un grupo de biomarcadores plasmáticos en función del tipo de la morfología septal en pacientes diagnosticados de miocardiopatía hipertrófica (MH). La MH es la miocardiopatía genética más frecuente producida por mutaciones de genes que codifican proteínas relacionadas con el sarcómero y que se manifiesta como hipertrofia ventricular (HV), ¿disarray¿ de los miocitos e incremento de fibrosis produciéndose disfunción diastólica, obstrucción dinámica del tracto de salida ventricular, isquemia miocárdica y muerte súbita (MS) por arritmias ventriculares. La ecocardiografía y la resonancia magnética cardiaca son actualmente las dos técnicas de imagen que mejor valoran la afectación morfológica y funcional de la enfermedad, además de la presencia o no de fibrosis. Se han descritos diferentes tipos de distribución de HV dependiendo de la localización a nivel septal con diferencias a nivel clínico y pronóstico. Existen múltiples biomarcadores asociados a la MH que podrían permitir comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad, complementar la información diagnóstica o predecir eventos cardiovasculares. El objetivo de esta Tesis es analizar los niveles de un grupo de biomarcadores plasmáticos (CT-1, GDF-15, MMP-2 y MMP-9) y su asociación con diferentes tipos de morfología septal, parámetros de disfunción diastólica y fibrosis, y papel pronóstico como predictores de arritmias ventriculares. Se trata de un estudio observacional, prospectivo y unicéntrico. Fueron incluidos de forma prospectiva 40 pacientes diagnosticados de MH y se determinaron los niveles plasmáticos de los biomarcadores de estudio. Al comienzo del estudio se obtuvo plasma y se registró un conjunto completo de variables clínicas y de imagen cardiaca. Se realizó seguimiento de los pacientes durante un año. Los niveles plasmáticos de CT-1, GDF-15, MMP-2 y MMP-9 se encontraron aumentados en los pacientes con mayor grado de hipertrofia (p<0.05) y se asociaron a mayores volúmenes de aurícula izquierda (VAI) (p<0.05) y peor clase funcional (p<0.001). Tan sólo MMP-2 se asoció con el tipo de morfología medioseptal (p<0.05). Por otro lado, la morfología medioseptal se asoció a mayores VAI, mayor grado de disfunción diastólica y peor clase funcional (p<0.05). Sólo los niveles plasmáticos de MMP-2 (p=0.02) junto con la morfología medioseptal, el espesor mayor del septo interventricular (SIV) ¿ 25 mm, el número de factores de riesgo de muerte súbita > 1 y el número de segmentos con RTG ¿ 2 fueron predictores independientes de arritmias ventriculares durante el seguimiento. En el análisis multivariante, el espesor mayor del SIV ¿ 25 mm y el número de segmentos con RTG ¿ 2 fueron los predictores más potentes de la aparición de arritmias ventriculares durante el seguimiento. En conclusión, el uso de ciertos biomarcadores junto con la valoración del tipo de morfología septal aporta información fisiopatológica y clínica muy importante, y además, actúa como factor pronóstico de MS. The aim of this Thesis is to analyze the clinical and prognostic potential of a group of plasma biomarkers depending on the type of septal morphology in patients diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy (HC). HC is the most common genetic cardiomyopathy caused by mutations in genes encoding sarcomeric proteins related and it manifests as ventricular hypertrophy (VH), "disarray" myocyte and increased fibrosis resulting in diastolic dysfunction, dynamic left ventricular outflow obstruction, myocardial ischemia and sudden death (SD) due to ventricular arrhythmias. Echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging are currently the two imaging techniques that better assess the morphological and functional impairment of the disease and the presence or absence of fibrosis. It has been described different types of VH distribution depending on the location of septal hypertrophy with differences clinically and prognosis. There are multiple biomarkers associated with HC that can help to better understand the pathophysiology of the disease or supplement the diagnostic information to predict cardiovascular events. The aim of this Thesis is to analyze the levels of a group of plasma biomarkers (CT-1, GDF-15, MMP-2 and MMP-9) and their association with different types of septal morphology, diastolic dysfunction and fibrosis parameters, and its role as predictors of ventricular arrhythmias. This is an observational, prospective, single-center study. 40 patients diagnosed with HC were prospectively included and plasma levels of biomarkers were determined. At baseline, plasma was obtained and a complete set of clinical and cardiac image variables were recorded. Monitoring patients were followed for one year. Plasma levels of CT-1, GDF-15, MMP-2 and MMP-9 were found increased in patients with higher degree of hypertrophy (p <0.05) and were associated with higher left atrial volumes (LAV) (p <0.05) and worse functional class (p <0.001). Only MMP-2 was associated with midseptal morphology (p <0.05). On the other hand, midseptal morphology was associated with higher LAV, greater degree of diastolic dysfunction and worse functional class (p <0.05). Only plasma levels of MMP-2 (p = 0.02) along with midseptal morphology, interventricular septum (IVS) thickness ¿ 25 mm, number of sudden death risk factors > 1 and number of LGE segmentes ¿ 2 remained as independent predictors of ventricular arrhythmias during follow-up. In multivariate analysis, IVS thickness ¿ 25 mm and number of LGE segments ¿ 2 were the strongest predictors of ventricular arrhythmia during follow-up. In conclusion, the use of certain biomarkers together with the assessment of the type of septal morphology provides insights into pathophysiology and clinical information, and also, acts as a predictor of SD.