Respuesta inmune discordante tras tratamiento en enfermos con infección por VIH. Relevancia de la coinfección por VHC

  1. Romero Cores, Paula
Dirigida por:
  1. José Antonio Girón González Director

Universidad de defensa: Universidad de Cádiz

Fecha de defensa: 17 de julio de 2013

Tribunal:
  1. María José Soto Cárdenas Presidenta
  2. Fernando Lozano de León Naranjo Secretario/a
  3. Luis Fernando López Cortés Vocal
Departamento:
  1. Medicina

Tipo: Tesis

Teseo: 346199 DIALNET

Resumen

JUSTIFICACIÓN Gracias a la introducción del tratamiento antirretroviral de gran eficacia (TARGA) , se ha conseguido modificar la historia natural de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La mayoría de los pacientes en los que se consigue la supresión de la replicación viral mediante tratamiento, experimentan una reconstitución progresiva de su sistema inmune. Sin embargo existe un porcentaje variable de pacientes en los que a pesar de alcanzarse una respuesta virológica, no se consigue una respuesta inmunológica adecuada. Este fenómeno se conoce como respuesta inmune discordante. Son muchos los factores que se han relacionado con la misma y mientras algunos están firmemente asentados, como son la edad, el recuento basal de linfocitos T CD4+, el fracaso del tratamiento antirretroviral empleado previamente, la insuficiencia tímica o los fenómenos de activación inmune y apoptosis incrementada, otros muestran resultados contradictorios en los estudios que los han evaluado, como es el caso de la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC). La contribución relativa de cada uno de estos factores no ha sido aclarada y a nuestro juicio la importancia de los mismos en uno de los subgrupos más numerosos de enfermos con infección por VIH, aquellos con coinfección por VIH y VHC, no ha sido estudiada en profundidad. De forma más específica, no ha sido evaluada la influencia relativa de la translocación bacteriana y el incremento de linfocitos T reguladores en estos pacientes. HIPÓTESIS El incremento de linfocitos T CD4+ en sangre periférica en enfermos con infección por VIH tras tratamiento antirretroviral depende de la presencia o ausencia de coinfección por VHC, de la presencia o ausencia de la activación inmune, posiblemente secundaria a la permeabilidad intestinal aumentada, y de la modulación ejercida por los linfocitos T reguladores. OBJETIVOS En enfermos infectados por VIH planteamos como objetivos: 1. Análisis numérico de la población de linfocitos T activados CD4+DR+ y numérico y funcional de la población linfocitaria Treg CD4+CD25highCD127low en función de la mayor o menor permeabilidad intestinal, determinada a través de la concentración de LBP, y de la presencia o ausencia de hepatopatía crónica por VHC en cada una de las fases de la hepatopatía consideradas (hepatitis crónica, cirrosis compensada, cirrosis descompensada): a) Cuantificación en sangre periférica de la proporción de linfocitos T CD4+DR+ b) Cuantificación en sangre periférica de la población T reg. Capacidad de secreción y concentración sérica de TGF¿1. 2. Evaluación de la influencia de los parámetros previos (concentración de LBP, recuento de linfocitos T activados y T reguladores, concentración de TGF¿1) sobre la evolución de la infección por VIH (incremento de los recuentos de linfocitos T CD4+ en el tiempo). ENFERMOS Y MÉTODOS Estudio prospectivo, observacional, de base poblacional hospitalaria, de casos consecutivos de infección por VIH, con o sin coinfección por VHC. Con el fin de realizar el estudio comparativo de la expresión o concentraciones séricas de moléculas detalladas más adelante, se introdujeron como controles sujetos sanos de edad y género comparables. Se realizó un análisis comparativo de los parámetros inflamatorios entre controles sanos y los casos de enfermos con infección por VIH, bien aislada, bien coinfectados por VHC con hepatitis crónica, cirrosis compensada o cirrosis descompensada. Las variables incluidas fueron: ¿ Porcentaje de linfocitos Treg (definidos como linfocitos T CD4+CD25+highCD127+lowFoxP3+) y de su producto de secreción factor transformante del crecimiento beta 1 (TGF-¿1). ¿ Porcentaje de linfocitos T CD4 activados (definidos como linfocitos T CD4+DR+). ¿ Concentraciones de LBP, CD14 soluble y de las citocinas proinflamatorias TNF-¿ y IL-6 y antiinflamatoria IL10. En una segunda fase se realizó un analisis de la influencia de distintos factores sobre la evolución del recuento de linfocitos T CD4+ en aquellos pacientes que habían alcanzado una carga viral indetectable mediante tratamiento y con ello la existencia o no de respuesta inmune adecuada. La posible asociación entre este parámetro, considerado variable dependiente, y los valores clínicos, bioquímicos y de sistemas inflamatorios o inmunes fue evaluada mediante análisis bivariante. El análisis multivariante de los factores explicativos asociados al esperable menor incremento de CD4+ se realizó mediante el método de regresión logística. En todos los casos se estableció el valor de significación estadística como una p < 0,05. El criterio de respuesta inmune discordante fue que el recuento de linfocitos T CD4+/mm3 al término de 12 meses de HAART con carga indetectable fuera menor que el inicial. Las variables independientes incluidas fueron: Factores dependientes de la infección por VIH: tiempo de evolución desde el inicio de la infección (considerado como el primer año en el que se realizaran prácticas de riesgo), CD4 mínimo durante la evolución de la infección por VIH (valores nadir), CD4 y carga viral en el momento del inicio del estudio, tiempo con carga viral indetectable, estadio CDC, tratamiento antirretroviral aplicado. Factores dependientes de la coinfección por VHC: presencia o ausencia de coinfección por VHC; en caso de coinfección, estadio de la hepatopatía: hepatitis crónica, cirrosis hepática, cirrosis hepática descompensada; índice de Child-Pugh. Parámetros inflamatorios e inmunes: concentraciones de LBP, CD14 soluble, citocinas proinflamatorias (TNF-¿, IL-6), citocina inmunomoduladora IL-10, recuento de linfocitos T CD4+ activados (CD4+DR+) y de linfocitos Treg y concentración de TGF-¿1. Se evaluarán asimismo en este apartado las concentraciones de INF-¿, como molécula secretada por linfocitos Th1, IL-4, como molécula secretada por Th2, e IL-17, como molécula secretada por Th17. Otras variables a considerar en su caso: a) Variables demográficas: Edad, sexo. b) Factores de riesgo de infección por VIH y VHC: uso de drogas por vía intravenosa, transfusión, relaciones sexuales de riesgo, transmisión madre-hijo. RESULTADOS Y CONCLUSIONES Fue analizada una muestra de 91 enfermos infectados por VIH y de 27 controles sanos. De los 91 enfermos , 21 estaba monoinfectados por VIH y 70 coinfectados por VIH-VHC. Entre estos últimos, 39 enfermos presentaban hepatitis crónica y 31 había desarrollado cirrosis, 22 de ellos compensada y 9 descompensada. El porcentaje de linfocitos T CD4 activados (expresión en membrana del antígeno DR+) fue significativamente superior en enfermos con infección por VIH que en controles sanos. Asimismo la activación monocitaria, detectada a través de la expresión en membrana del receptor toll-like 4, de las concentraciones séricas del receptor soluble CD14 y de los niveles de citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 6 y antiinflamatoria interleucina 10, estaba significativamente elevada en los enfermos con infección por VIH, detectándose los mayores valores en enfermos con cirrosis hepática, compensada o no, con respecto al resto de grupos. Las concentraciones de proteína de unión a lipopolisacárido (LBP), empleado como parámetro de translocación bacteriana, se correlacionaron con los valores de CD14 soluble y de citocinas proinflamatorias, indicando la importancia de la permeabilidad intestinal aumentada en la activación monocitaria. La proporción de linfocitos T reguladores CD4+CD25highCD127lowFoxP3+ y la concentración sérica de factor transformante del crecimiento beta 1 está incrementada en los enfermos con infección por VIH. Se demuestra una correlación inversa entre las concentraciones de factor transformante del crecimiento beta 1 y de interleucina 6, indicativo de que una mayor actividad reguladora se asocia a una menor actividad inflamatoria. Un 49 % de enfermos que consiguieron carga viral indetectable tras tratamiento antirretroviral no incrementaron el recuento de linfocitos T CD4+ tras un año de seguimiento. Los factores asociados en el estudio multivariante a esta respuesta inmune discordante fueron un mayor recuento de linfocitos T CD4+/mm3 en el momento de la inclusión, el mantenimiento del control de la replicación viral durante menos de cinco años y la presencia de cirrosis hepática. De estos resultados podemos obtener dos corolarios evidentes: 1. Se consigue una recuperación inmune satisfactoria, siempre que seamos capaces de mantener la replicación viral contenida durante periodos muy prolongados. 2. La cirrosis hepática aparte de las consecuencias intrínsecas de su desarrollo (entre otras, descompensaciones y muerte de causa hepática), interfiere con una recuperación inmune satisfactoria. De ahí que se deba insistir, una vez más y en esta ocasión por motivos relacionados con la recuperación inmune, en la necesidad de tratamiento y erradicación de la infección por VHC en enfermos coinfectados.