Análisis de polimorfismos genéticos de moléculas implicadas en inmunidad innata como factores predictores de cirrosis hepática en enfermos coinfectados con VIH/VHC

Resumen

Introducción: La aparición de los tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA) ha conseguido una significativa mejoría en las expectativas de vida de los enfermos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, en estos enfermos se ha observado un aumento del número de fallecidos por complicaciones hepáticas relacionadas con la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), observándose una aceleración de la evolución de la hepatopatía crónica en todas sus fases, Los receptores de inmunidad innata, tales como los llamados TLRs (Toll-like receptors), y las citocinas proinflamatorias, juegan un papel fundamental en la puesta en marcha de mecanismos de activación inmune e inflamatoria. La expresión y función de dichas moléculas puede verse afectada por la presencia de variantes genéticas, como los polimorfismos de nucleótido único (PNU). La identificación de PNUs con efectos significativos en el progreso de la enfermedad por VIH/VHC puede contribuir al diagnóstico de estos enfermos en los que existe una gran variabilidad tanto en la evolución como en la respuesta a los tratamientos disponibles. Metodología. Estudio prospectivo y retrospectivo, observacional, de casos consecutivos. Se incluyeron 91 enfermos coinfectados y un grupo control de 55 individuos sanos, que prestaron consentimiento informado. En ambos grupos, se genotiparon los PNUs que afectan al receptor TLR4 (rs4986791), a TNF-alfa (rs361525 y rs1800629), IL-1ß (rs16944), IL-4 (rs2243250), IL-10 (rs1800872) e IL-28B (rs8099917) mediante ensayos Taqman prediseñados; al PNU que afecta a IFN-gamma (rs2069707) mediante un ensayo Taqman a la carta; y al PNU que afecta a IL28B (rs12979860) mediante un kit comercial de sonda FRET. Asimismo, se determinó la expresión de parámetros inflamatorios e inmunes mediante citometría de flujo, ELISA y Luminex. Las determinaciones rutinarias de los enfermos se obtuvieron por procedimientos automatizados en los distintos servicios del Hospital Puerta del Mar. Resultados. La distribución de los diferentes genotipos estudiados fue similar en los enfermos evaluados y en los controles sanos. La población de enfermos con cirrosis hepática presentaba un genotipo GG de TNF rs361525 (G-238A) en una proporción significativamente mayor que aquellos con hepatitis crónica por VHC. Más aún, en el análisis multivariante en el que fueron incluidos aquellos otros parámetros que presentaban valores significativamente diferentes entre los enfermos con hepatitis crónica VHC y cirrosis hepática, el único factor asociado a la presencia de cirrosis fue el genotipo de TNF-alfa previamente señalado. Además, el análisis de la relación entre los polimorfismos analizados y la existencia de una respuesta viral sostenida permitió comprobar que los factores asociados a una respuesta viral sostenida en el análisis multivariante fueron el genotipo 2 o 3 del VHC infectante, genotipos no GG del TNF rs361525 y genotipo CC del IL28B rs12979860. Conclusiones: El genotipo GG del polimorfismo en la posición -238 del promotor de TNF-alfa aparece en una proporción significativamente mayor en individuos con cirrosis hepática respecto a individuos con hepatitis crónica. Únicamente el polimorfismo de TNF en posición -238 se asoció a cirrosis hepática en el estudio multivariante. La respuesta viral sostenida al tratamiento frente al virus de la hepatitis C se asocia a factores virales (genotipo 2 o 3 del VHC) y a factores del huésped (genotipos no GG del polimorfismo en posición -238 del promotor de TNF-alfa y al genotipo CC del polimorfismo rs12979860 de IL28B).