Estudio de las funciones reguladoras de los adaptadores de membrana lat y ntal en las señales intracelulares de receptores inmunes

  1. Martínez de Arbulo Echevarria, Miguel
Dirigée par:
  1. Enrique Aguado Vidal Directeur
  2. Francisco Jose Garcia-Cozar Directeur

Université de défendre: Universidad de Cádiz

Fecha de defensa: 19 janvier 2017

Jury:
  1. Manuel Rodríguez Iglesias President
  2. Mª del Carmen Rodríguez Hernández Secrétaire
  3. Mario Martínez Florensa Rapporteur
Département:
  1. Biomedicina, Biotecnología y Salud Pública

Type: Thèses

Teseo: 448274 DIALNET

Résumé

Los mecanismos moleculares que regulan la activación de los linfocitos T son esenciales para el desarrollo de respuestas inmunes eficaces y proporcionadas. Sin embargo, el conocimiento existente acerca de estos mecanismos resulta limitado. LAT y NTAL son dos moléculas transmembrana adaptadoras, evolutivamente relacionadas entre sí, que desempeñan un papel importante en la transducción de señales tempranas procedentes de inmunoreceptores. LAT y NTAL, además de transmisores positivos de señales procedentes de inmunoreceptores, también tienen un papel como reguladores negativos de la señalización intracelular. Se ha demostrado como la activación del receptor Fas/CD95 también provoca la disrupción de las señales procedentes del TCR mediante la inhibición del reclutamiento de varios adaptadores citosólicos que puede estar causada por la ruptura proteolítica de los adaptadores Gads, LAT y SLP-76 . Datos publicados recientemente por nuestro grupo demuestran que el adaptador LAT sufre rutura proteolítica en respuesta a estimulaciones vía Fas y vía TCR, que genera una forma de LAT sin capacidad de transducir señales activadoras, por lo que se propone que la rotura de LAT puede constituir un mecanismo para regular la activacion celular tras el reconocimiento antigénico del TCR. El adaptador NTAL sufre rotura proteolítica tras estimulación vía Fas, la rotura de la forma humana de NTAL se produce a nivel del aspártico 228 generando un fragmento N-terminal. La fosforilación de NTAL inhibe su rotura proteolítica, que genera una forma truncada del adaptador cuya capacidad para la transmisión de señales de activación procedentes de inmunoreceptores resulta inferior que la de la forma completa. Por otro lado se ha estudiado la capacidad de una isoforma alternativa del adaptador LAT que presenta menor vida media para transmitir señales procedentes del complejo TCR/CD3. Por último se han analizado las consecuencias en la transmisión de señales de la mutación de la región del adaptador LAT descrita como necesaria para su interacción con Lck.