Acuaporinas en diversas patologías neurológicas

Zusammenfassung

El agua es un compuesto esencial para la vida. La mayoría de las moléculas (iones, azúcares, proteínas, etc.) que forman parte de los seres vivos se encuentran disueltos en medio acuoso. Para realizar sus funciones, las células intercambian moléculas con su entorno a través de la membrana, mediante mecanismos de difusión pasiva o mediante proteínas transportadoras específicas, las acuaporinas. La expresión de acuaporinas ha sido estudiada ampliamente en el sistema nervioso central, órganos sensoriales y sistema nervioso entérico y periférico. Su estudio es de gran relevancia debido a la implicación en la etiología de diferentes patologías neurológicas, siendo AQP1, AQP4 y AQP9 las descritas en el SNC. El conocimiento de las funciones de las acuaporinas en el SNC se derivan en gran parte de experimentos realizados en ratones knockout de AQPs (AQP-KO) para diferentes condiciones patológicas, puesto que hasta la fecha no se han descrito inhibidores de AQPs que no sean tóxicos para el organismo y tampoco han sido identificadas en humanos mutaciones en AQPs que conlleven pérdida de función de éstas. Al menos tres grupos han generado ratones AQP4-KO que han permitido describir tres principales funciones como son el facilitar el paso de agua hacia dentro y hacia fuera del SNC, migración de astrocitos y neuroexcitación. Dentro de las patologías que se relacionan con las acuaporinas encontramos: la formación de edemas, tumores cerebrales, epilepsia, neuromielitis óptica (NMO) y la hidrocefalia. Estas dos últimas atañen especialmente al trabajo realizado en esta Tesis Doctoral. La neuromielitis óptica (NMO), también conocida como enfermedad de Devic’s, es una enfermedad autoinmune inflamatoria de carácter desmielinizante del sistema nervioso central que principalmente afecta al nervio óptico y a la médula espinal. Durante mucho tiempo ha existido mucha controversia de si la neuromielitis óptica es una variante de la esclerosis múltiple (EM) o es una enfermedad diferente. Sin embargo gracias a estudios clínicos, inmunológicos, radiológicos y patológicos, se ha establecido que la NMO es una enfermedad distinta de la EM, viéndose aún más reforzada esta postura tras el descubrimiento, en 2004, de un anticuerpo específico anti-AQP4 en pacientes con NMO. La hidrocefalia es una afección en la que un exceso de líquido cefalorraquídeo se acumula en los ventrículos del cerebro. En condiciones normales existe un equilibrio entre la producción, la circulación y los niveles de absorción de líquido cefalorraquídeo. La hidrocefalia es el resultado de un desequilibrio en estos procesos que lleva a un incremento del volumen ocupado por este fluido en el SNC. Existen 2 tipos de hidrocefalias que atendiendo al criterio del flujo del LCR se clasifican en: hidrocefalia comunicante e hidrocefalia obstructiva. Existen pocos estudios que relacionan AQP1 con la hidrocefalia, donde la mayoría se centra en modelos animales de hidrocefalia congénitos o inducidos. En humanos, aunque no queda claro el patrón de expresión de AQP1 en hidrocefalia, la mayoría de estudios apuesta por una diminución poco significativa de la expresión, sugiriendo ser un mecanismo adaptativo que actúa para disminuir la producción de LCR y la presión intracraneal. Dos grandes Objetivos orientaron el trabajo que aquí se presenta. - El primero fue entender el papel de AQP4 en la patología de la Neuromielitis óptica (NMO), y desarrollar un sistema de diagnóstico, específico, sensible, rápido y cuantitativo, para la NMO mediante la detección de anticuerpos anti-AQP4 (y anti AQP1) en suero de pacientes. El método CBA (Cell Based Assay), fue el método que desarrollamos para AQP4 por presentar los mejores resultados de especificidad y sensibilidad. Sin embargo, AQP1 no consideramos que sea un buen marcador de la enfermedad por el resultado negativo obtenido en la detección de anticuerpos en suero de pacientes con NMOSD. - El segundo fue estudiar la participación de las principales acuaporinas de cerebro en la homeostasis del líquido cefalorraquídeo (LCR) en situación control y bajo el estímulo hipóxico; y discernir el posible papel de estas proteínas en el desarrollo de la hidrocefalia, usando modelos animales y analizando muestras de LCR de humanos. Confirmamos el papel clave de las acuaporinas en la homeostasis del LCR en cerebro y la posible implicación de AQP1 y AQP4 en el desarrollo de la hidrocefalia, siendo de especial importancia el tejido ependimario y el plexo coroideo.