Relación de la lipidómica placentaria con la clínica y patogénesis de la preeclampsia

Abstract

La placenta y transferencia placentaria son imprescindibles para un adecuado crecimiento y desarrollo fetal. La placenta es muy activa metabólicamente y regula las necesidades energéticas del feto y de sí misma, por lo que cualquier disfunción placentaria puede tener un impacto significativo en el feto. Hasta ahora, la investigación sobre el metabolismo y almacenamiento de ácidos grasos en la placenta ha sido limitada y la mayor parte se centra en su implicación en diferentes patologías como la obesidad, la diabetes gestacional o la preeclampsia (PE). Sin embargo, una mejor comprensión de la función placentaria y su relación con posibles patologías comienza con el estudio de su función en las embarazadas sanas. Nuestro estudio mediante explantes placentarios en mujeres sanas permitió comparar el metabolismo lipídico de las caras materna (cercana a la decidua basal) y fetal (cercana a la placa coriónica) de la placenta. Aunque la oxidación de ácidos grasos fue similar en ambas caras placentarias, se observó una mayor tendencia hacia la esterificación de ácidos grasos en la cara materna y una mayor predisposición al acúmulo de triglicéridos placentarios en la cara fetal. El conocimiento del metabolismo energético placentario adquiere mayor relevancia en las gestaciones gemelares, en las que la utilización de los ácidos grasos se produce de modo ligeramente diferente, puesto que, aunque la esterificación también se encuentra aumentada en la cara materna (incluso en mayor medida que en gestaciones únicas), los triglicéridos placentarios son similares en ambas caras, pudiendo deducirse una mayor necesidad de su transferencia hacia las circulaciones fetales. Ha sido posible establecer correlaciones positivas de algunos parámetros del metabolismo energético materno y lipídico placentario, como los ácidos grasos libres y el péptido-C maternos con la cantidad de triglicéridos placentarios, o el colesterol sérico con la esterificación placentaria de ácidos grasos. En las últimas décadas, el desarrollo y perfeccionamiento de nuevas técnicas han permitido el avance en el conocimiento del funcionamiento placentario a nivel genómico, transcriptómico, proteómico y metabolómico. El estudio de la placenta en PE mediante estas ciencias también ha progresado de manera importante, con mayor conocimiento de su fisiopatología en la actualidad. La PE es una enfermedad multisistémica prevalente a nivel global, y asociada a elevada morbi-mortalidad materno-fetal. Aunque las bases concretas de su etiopatogenia no están bien definidas, se acepta que la disfunción placentaria es su eje principal. Su heterogeneidad en la expresión de los cuadros clínicos lleva a pensar que múltiples y diferentes variables estén implicadas en el desarrollo de unas u otras entidades clínicas. Por nuestra parte, hemos estudiado la expresión génica placentaria de enzimas de la ß-oxidación de ácidos grasos en las caras materna y fetal de la placenta de gestantes sanas y diferentes subgrupos de PE, atendiendo al momento de debut, la severidad o su asociación con defectos del crecimiento fetal. Acorde a otros estudios realizados por nuestro grupo, observamos que la expresión de mRNA placentario de dichas enzimas se encuentra disminuida en PE, siendo esta disminución más marcada en los casos de PE grave, de inicio precoz (antes de las 34 semanas) o asociada a crecimiento intrauterino restringido (CIR), y más importantes en la cara fetal placentaria. Puede deducirse que los casos con mayor alteración del metabolismo lipídico están relacionados con aquellos que presentan mayor disfunción placentaria. Estos hallazgos nos ayudan a enfatizar la implicación potencial del metabolismo lipídico en la etiopatogenia de la PE y las diferencias dentro de su espectro clínico, pero sugieren que otros factores desconocidos deben estar implicados en la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, los cambios inflamatorios y el daño endotelial final en la PE. Las importantes implicaciones clínicas de la PE han obligado al desarrollo de modelos multivariantes predictivos en etapas precoces de la gestación, con buenos resultados en la predicción y prevención de los casos de PE precoz, principalmente. Estos modelos multivariantes incluyen el uso de los factores angiogénicos séricos soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) y placental growth factor (PlGF). Partiendo de los hallazgos previos ya descritos y de la posible implicación de las alteraciones metabólicas en la fisiopatología de la PE, quisimos estudiar la relación de dichos factores angiogénicos con el metabolismo energético placentario y sérico materno, y establecer correlaciones con los mismos. Encontramos que el aumento de los triglicéridos, ácidos grasos libres y péptido-C séricos maternos están relacionados con el aumento de sFlt-1, el ratio sFlt-1/PlGF y endoglina soluble (sEng). Sin embargo, no encontramos correlaciones con los parámetros del metabolismo placentario, como la esterificación u oxidación de ácidos grasos. Además, encontramos que los ácidos grasos libres predecían el aumento de sFlt-1 y sEng, mientras que el péptido-C era predictor de un ratio sFlt1/PlGF elevado. Debido a la complejidad del funcionamiento placentario y su relación con la circulación materno-fetal, es posible que la expresión génica y los estudios de metabolómica realizados no reflejen con exactitud el metabolismo lipídico placentario global; no obstante, estos estudios abren la puerta a futuras investigaciones que relacionen la lipidómica con la etiopatogenia de la PE y el desarrollo de posibles enfoques terapéuticos.