Efectos del glp-1 y exendina-4 sobre la actividad de la glándula adrenal

Resumen

Durante los últimos 20 años se ha llevado a cabo una intensa investigación acerca del GLP-1, particularmente centrada en su actividad insulinotrópica. Así, a partir del año 2005 se han adoptado distintas terapias basadas en la administración de inhibidores de la enzima que metaboliza al GLP-1 o de agonistas del receptor del GLP-1 (caso de la exendina-4) como tratamiento para la diabetes tipo 2. En este trabajo abordamos un nuevo efecto del GLP-1 y la exendina-4, su papel como moduladores del eje corticoadrenal el cual pudiera ser, si cabe, tan relevante como su actividad insulinotrópica. Demostramos que tanto el GLP-1 como la exendina-4 estimulan potentemente la actividad del eje corticoadrenal indistintamente de que su administración sea central o periférica. Este efecto es independiente del estado metabólico de los animales, teniendo lugar en condiciones de libre disponibilidad de alimento, ayuno prolongado y animales diabéticos; por lo que no depende de los cambios de glucemia ni de la acción insulinotrópica de estos péptidos. Los efectos promovidos por la exendina-4 son mucho más potentes que los ejercidos por el pèptido endógeno e incluso comparables a los de la ACTH, esto es muy relevante habida cuenta de su uso terapéutico en humanos. Además, la exendina-4 también incremente notablemente la secreción de catecolaminas por parte de la médula adrenal. El efecto de esendina-4 sobre el eje corticodrenal está mediado principalmente por el CRH, mientras que descartamos la mediación de la vasopresina y de un efecto directo sobre la hipófisis. Es posible que también intervenga una acción directa de las catecolaminas sobre la glándula adrenal así como un aumento de la sensibilidad de dicha glándula a la ACTH promovido por el sistema nervioso autónomo. el tratamiento prolongado con exendina-4 provoca grandes desajustes en la regulación del eje corticoadrenal, bloqueando el ritmo del ciclo diario de corticosterona y aumentando los niveles de esta hormona durante el nadir, tal y como sucede en aquellas situaciones patológicas que conllevan un estrés crónico. Además se reduce considerablemente la capacidad de respuesta del eje ante una situación estresante y genera una marcada hipertrofia de la glándula adrenal. Es posible que los efectos del tratamiento prolongado con exendina-4 sobre la glándula adrenal sean responsables del marcado incremento en la diuresis promovido por el péptido, ya que este efecto se pierde en animales adrenalectomizados. Por último, la activación del sistema simpatoadrenal promovido por la exendina-4 parece ser responsable de la hiperglucemia aguda producida por el péptido en ratas no diabéticas.