Papel del óxido nítrico endógeno en el control de la neurogénesis en el cerebro de ratón adulto y postnatal

Resumen

La zona subventricular (SVZ) y el giro dentado del hipocampo, son las dos regiones del cerebro del ratón adulto que mantienen la capacidad de generar nuevas neuronas durante toda la vida del animal (Llois y Alvarez-Buylla, 1994; Altman y Das, 1965). Los precursores neuronales de la SVZ migran tangencialmente a lo largo del camino migratorio rostral (RMS) hacia el bulbo olfatorio (OB), donde se diferencian en interneuronas granulares y periglomerulares. Las de DG prolfieran en el límite de la capa de células granulares (GCL) y el hilus, en la llamada zona subgranular y se diferencian en la GCL adyacente. El NO, en el sistema nervioso central es sintetizada por neuronas que expresan NO sintasa neuronal. Entre otras muchas funciones, esta molécula, ejerce una acción antiproliferativa en células neurales in vitro (Murillo-Carretero et al., 2002) y en el sistema nervioso en desarrollo (Kuzin et al., 1996; Peunova et al., 2001; Plachta et al., 2003). En el cerebro del ratón adulto existen neuronas nitrérgicas en la proximidad de las zonas neurogénicas en una estrecha relación espacial con los precursores en proliferación. Por otra parte, se ha demostrado que el NO inhibe la actividad tirosina quinasa intrínseca del receptor de EGF (EGFR)(Estrada et al., 1997) que se expresa selectivamente en una población de precursores altamente prolifertivos de la SVZ, las células C (Doetsch et al., 2002). Estas células, además, responden al EGF aumentando su tasa de proliferación. Los resultados presentados muestran que el NO prodcido fisiológicamente regula la proliferación en la SVZ, RMS y OB, pero no en el hopocampo del ratón adulto, con una acción selectiva sobre una subpoblación celular de precursores indiferenciados que expresa nestina, pero no antígenos neuronales o gliales. El NO que regula la proliferación es de origen neuronal y es sintetizado por neuronas diferenciadas por neuronas diferenciadas y próximas a los precursores de las zonas neurogénicas. Este NO inhibe la proliferación y favorece la diferenciación de las células que llegan al OB, sin alterar la supervivencia, migraciñón o apoptosis de los precursores del sistema SVZ-OB. Hemos demostrado también que las células sensibles al NO en la SVZ expresan el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) y que este receptor es prácticamente inexistente en el hipocampo. Mediante un abordaje comportamental hemos puesto de manifiesto que el tratamiento con un inhibidor de la actividad NOS mejora la memoria olfativa (dependiente de OB) sin producir cambios en la memoria espacial (dependiente de hipocampo). Finalmente, hemos observado que el efecto del NO sobre los precursores neuronales de la SVZ en el cerebro adulto es un fenómeno que aparece durante el crecimiento del animal, ya que no se pudo poner de manifiesto en animales postnatales de 7 días.