Papel de la cooperacion interreceptorial opioide en la variabilidad en las respuestas a morfina

Abstract

La utilización clínica de opioides sigue estando limitada en la actualidad por los riesgos de desarrollo de tolerancia, dependencia física y adicción. La variabilidad interindividual en el efecto obtenido es otro de los problemas de estos fármacos que a menudo complica su utilización. Las bases neurobiológicas de esta problemática no han sido clarificadas, pero se ha demostrado que la coactivación de distintos receptores opioides modula el efecto obtenido con estos fármacos. En este trabajo, se analizó el papel de los receptores opioides y de la cooperación interreceptorial entre ellos en la variabilidad a los efectos de morfina en un modelo de ratas de la cepa Sprague Dawley (SDU), que son más sensibles al efecto analgésico de morfina. En estos animales no se detectaron diferencias farmacocinéticas que lo justificaran (Más y cols., 2000; Brain Res. 866: 109-115), por lo que constituyen un buen modelo para estudiar las posibles causas farmacodinámicas de la variabilidad en la respuesta a opioides. Se utilizaron ratas macho adultas de las cepas SDU y Wistar (W). Se realizaron estudios in vivo: tests nociceptivos (tail flick, hot plate y test de la formalina), tests de preferencia de plaza condicionada, y análisis del síndrome de abstinencia a morfina. Además, se hicieron estudios in vitro, en membranas de cerebro de estos animales, con radioligandos selectivos de los tres receptores opioides, y estudios de activación receptorial con la técnica del GTP-gamma-[35S]. Los resultados mostraron que en los tests nociceptivos utilizados, excepto en la fase de respuesta aguda a formalina, la morfina fue más potente en SDU que en W, sugiriendo la existencia de diferencias en el mecanismo de acción o en la modulación del efecto de morfina. Otros agonistas mu y kappa también presentaron mayor potencia antinociceptiva en esta cepa. Las diferencias en la potencia de morfina entre SDU y W fueron revertidas por antagonistas