Influencia de los mecanismos nitrergicos en la inducion del cancer colorrectal por azoximetano

Resumen

En la actualidad, el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera manifestación neoplásica de mayor incidencia, tras la de pulmón y mama, en el mundo occidental, y la segunda causa de mortalidad por cáncer cuando se consideran a los que afectan a ambos sexos. La occidentalización de las dietas, el consumo de tabaco y alcohol, o el sedentarismo son factores ambientales con demostrada responsabilidad en el desarrollo del CCR. Junto a ellos, la edad superior a 50 años, la existencia de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o el padecimiento de síndromes de poliposis familiar o de CCR hereditario no polipoideo, aumentan el riesgo del individuo a desarrollar tumores colorrectales. No obstante, se estima que no más del 10% de los CCR son de tipo familiar, el 90% restante es de origen esporádico. El CCR es considerado un proceso multietapas, cuya fase más temprana se origina en la mucosa normal con la formación de focos de criptas aberrante (FCA), lesiones que preceden al desarrolla de adenomas y adenocarcinomas. Esta evolución morfológica resulta de la acumulación de alteraciones genéticas que implica la activación oncogenes, la inactivación de genes supresores y anormalidades en los genes implicados en la reparación del ADN. Junto a estas alteraciones y en íntima relación se producen la desregulación de los procesos de proliferación celular y apoptosis. No obstante, en la génesis del CCR intervienen otros sistemas. En este sentido, hoy es ampliamente aceptada la participación de los sistemas nitrérgicos y el papel modulador del NO en los distintos fenómenos implicados en la inducción y/o evolución del CCR. Tanto a nivel clínico como experimental se ha demostrado que en el CCR existe una marcada producción de NO como consecuencia de la desregulación que sufren sus enzimas sinterizadoras, NOSi y NOSc. Sin embargo los mecanismos por los que opera la molécula son aún poco conocidosy su papel en la carcinogénesis colorrectal permanentemente discutido. Considerando la participación del NO en la carcinogénesis colorrectal, pensamos que la manipulación farmacológica de los sistemas nitrérgicos afectará a la aparición y/o desarrollo de los tumores colorrectalesinducidos por el carcinógeno azoximetano. Al mismo tiempo, al tratarse de sustancias que actuan a distintos niveles de la cascada nitrérgica (L-NAME, inhibidor de la NOS; zaprinast, inhibidor de la fosfodiesterasa V y 8-Br-GMPc, análogo estable de GMPc, la valoración conjunta de los resultados obtenidos por cada una de ellas nos permitirá conocer los mecanismos por los que el NO pueda estar operando. Para ello se llevó a cabo la determinación del número y tamaño de los tumores, índice de proliferación celular, índice apoptotico, expresión de las proteinas p53 y bcl-2, actividad NOSi y NOSc, niveles de GMPc, niveles de PGE2 y niveles de proteinas. Nuestros resultados demostraron la participación del NO en el desarrollo y progresión del CCR, pero no en la inducción del mismo. Asi mismo, el NO favorece el crecimiento de los tumores a través de su segundo mensajero GMPc, el cula media las