Estudio y análisis de retraso mental de origen genético en la provincia de Cádiz. Validación de un protocolo

Resumen

El estudio de la discapacidad intelectual (DI) o retraso mental (RM) y del retraso generalizado del desarrollo (RGD) es uno de los temas más complicados en el campo de la genética médica. Tras la DI/RGD subyace una gran heterogeneidad genética que se traduce fenotípicamente en numerosos cuadros con enorme transcendencia para el individuo, su familia y la sociedad. El conocimiento etiológico orienta de manera importante el manejo a seguir en estos pacientes, asesoramiento genético, pronóstico, tratamiento y justificación de la utilización de recursos especiales, para mejorar la calidad de vida del paciente y de su familia. Además, se considera una patología que genera un alto coste en los servicios de salud, invirtiéndose en la búsqueda etiológica y en su manejo integral. El objeto principal de la tesis fue analizar las causas genéticas del RM/RGD de los pacientes de la provincia de Cádiz atendidos en la consulta de Genética Médica del Hospital Universitario Puerta del Mar (HUPM) durante los años 2005-2010 y establecer un protocolo de actuación óptimo para el diagnóstico y asesoramiento genético del RM/RGD. Se realizó un estudio retrospectivo de individuos evaluados con sospecha de RM o RGD, por la unidad de genética del HUPM entre los años 2005 y 2010. Debido al escaso conocimiento etiológico y epidemiológico del RM en España, es necesario trasladar el conocimiento de las fuentes de datos existentes, a nuestra población, realizando un análisis de las características demográficas y alteraciones detectadas de nuestros pacientes junto con un estudio clínico y de la historia familiar y un análisis de las posibilidades diagnosticas en nuestro sistema nacional de salud. La presente tesis doctoral aporta el primer estudio epidemiológico y etiológico del RM de causa genética en nuestra provincia y en Andalucía, mediante el empleo de las más recientes metodologías desarrolladas para llevar a cabo su estudio, teniendo como finalidad última alcanzar un diagnóstico molecular que nos permita llevar a cabo un asesoramiento genético correcto. El empleo de dichas técnicas diagnósticas ha favorecido un incremento del número de diagnósticos y el estudio de los resultados de las mismas en diferentes situaciones clínicas nos ha permitido modificar los protocolos empleados, para conseguir aumentar el rendimiento diagnóstico siendo eficientes. La historia clínica personal y familiar del paciente, además de una exploración clínica meticulosa en búsqueda de rasgos dismórficos, son de vital importancia en el abordaje diagnóstico del retraso mental. Además, en algunos casos se sospechará un síndrome en concreto procediendo a su estudio y evitando pruebas innecesarias, que ocasionarán molestias al paciente, retraso en el diagnóstico y un aumento del gasto sanitario. Asimismo, nos ayudará a seleccionar a aquellos casos en los que se precisen aplicar nuevas técnicas de citogenética molecular, CGH-a y MLPA, así como ajustar el tipo de estudio en función del patrón de herencia. La edad media de derivación de los casos con RM para estudio genético de 7 años; esta edad media ha sido menor en aquellos casos en los que los pacientes presentaban un retraso mental sindrómico (6.3 años) con respecto al retraso mental no sindrómico (8.2 años). Dado que el diagnóstico temprano del retraso intelectual permite la intervención precoz, acortar la edad a la que se llega a un diagnóstico etiológico conduce a un adecuado tratamiento y seguimiento del paciente en el caso de que se conozca la causa, además de un consejo genético apropiado y la posibilidad de estimar riesgo de recurrencia dentro del ámbito familiar. La eficacia diagnóstica del protocolo evaluado en nuestro estudio, propuesto por la red del estudio del retraso mental GIRMOGEN, ha sido del 11.8%. Las alteraciones monogénicas fueron la causa más frecuentes (3.6%), y dentro de ellas el SXF, le siguen las anomalías cromosómicas (3.1%), las microdeleciones/microduplicaciones intersticiales (2.9%), las subteloméricas (1.6%) y, por último, los defectos debidos a anomalías en la impronta génica (0.5%). En los pacientes con RM sin sospecha clínica, la estrategia diagnóstica con mayor efectividad fue la que incluía CGH-a, siendo su rendimiento tres veces mayor que en aquellas en las que se empleaba la técnica de MLPA para detección de microdeleciones intersticiales y subteloméricas. Proponemos un nuevo protocolo para el estudio de pacientes con retraso mental, empleando como test de primera línea el cariotipo convencional, además del SXF, y en los casos en los que haya antecedentes familiares o RM sindrómico continuaríamos con la realización de CGH-a; esta estrategia está basada tanto en razones científicas de detección como en optimización de recursos sanitarios, de hecho el coste de esta prueba ha disminuido bastante en los últimos dos años; sin embargo, a día de hoy está implantada de rutina en muy pocos de laboratorios de genética. Existe mayor posibilidad de detectar una causa genética en aquellos pacientes que presentan un RM sindrómico y además tienen antecedentes familiares de retraso mental. En los pacientes que presentan rasgos dismórficos detectamos mayor número de anomalías cromosómicas. En los pacientes con antecedentes de RM aumenta la probabilidad de detectar alteraciones subteloméricas. En los casos menores de dos años, con rasgos dismórficos, malformaciones en órganos internos y anomalías del tono muscular, es más frecuente detectar microdeleciones/microduplicaciones intersticiales.