Implicación del sistema noradrenérgico en el efecto antidepresivo de la estimulación cerebral profunda

Zusammenfassung

La Estimulación Cerebral Profunda (ECP) de la corteza cingulada subgenual (subgenual cingulated cortex, SCC) es una aproximación terapéutica que ha obtenido resultados prometedores en pacientes con depresión mayor resistente. Estudios preclínicos han demostrado el efecto antidepresivo de la ECP liberada en la corteza prefrontal ventromedial (ventromedial prefrontal cortex, vmPFC), el correlato anatómico en roedores de la SCC humana. Este efecto se ha visto acompañado de cambios en los niveles de noradrenalina en el área de estimulación. Así, la ECP parece activar al sistema noradrenérgico-locus coeruleus (LC), uno de los principales sistemas de respuesta a estrés e íntimamente relacionado con los trastornos del ánimo y la respuesta antidepresiva. En este sentido, el objetivo de este estudio fue (i) evaluar el efecto de la ECP de la vmPFC sobre la actividad electrofisiológica de las neuronas noradrenérgicas del LC, las oscilaciones corticales y la coherencia entre ambas áreas cerebrales en ratas anestesiadas (estudio I); y (ii) evaluar el efecto de la ECP de la vmPFC sobre los cambios inducidos por estrés en la actividad electrofisiológica del LC en ratas despiertas y en libre movimiento (estudio II). Para ello, el efecto antidepresivo de la ECP de la vmPFC fue evaluado en el test de natación forzada (forced swimming test, FST). La actividad tónica y evocada de las neuronas del LC, la actividad de los receptores alfa2-adrenérgicos, los potenciales de campo local del LC y la señal de los electrocorticogramas fue estudiada tras la ECP mediante el registro electrofisiológico en ratas anestesiadas. El efecto de la ECP sobre la expresión de tirosina hidroxilasa (TH), transportador de noradrenalina (NAT), la fosforilación de ERK (extracellular signal–regulated kinase) y el factor liberador de corticotropina (corticotropin releasing factor, CRF) en el LC fue medido mediante ensayos de western blot. El efecto de la ECP y el estrés social agudo fue evaluado mediante el registro electrofisiológico de las neuronas del LC en ratas no anestesiadas. Los resultados mostraron que la ECP de la vmPFC indujo un efecto antidepresivo aumentando el comportamiento de climbing en el FST el cual fue acompañado de un aumento de la expresión de TH en el LC. La actividad tónica y evocada de las neuronas del LC fue incrementada por la ECP, la cual también redujo la actividad de los receptores alfa2-adrenérgicos. La ECP también promovió un aumento de las oscilaciones lentas del LC, así como un desplazamiento de la coherencia LC-corteza. Además, la ECP produjo un efecto inhibitorio robusto sobre la actividad tónica de las neuronas del LC tras el estrés social, en contraste con el aumento de la actividad observada en animales control. El estrés social disminuyó la respuesta evocada por la estimulación auditiva repetida, medido como una reducción significativa del número de potenciales de acción descargados y de la duración la respuesta evocada en comparación con la respuesta evocada antes de la exposición al estrés. Sin embargo, mientras que la ECP no fue capaz de modificar el efecto del estrés sobre el número de potenciales de acción descargados durante la respuesta evocada, sí que previno el acortamiento de la respuesta evocada. Además, el estrés social mostró una tendencia a reducir el signal to noise ratio, por el contrario, la ECP fue capaz de aumentar considerablemente este ratio tras la exposición al estrés. Estos resultados indican que la ECP de la vmPFC promueve la actividad del sistema noradrenérgico-LC y modifica la coherencia LC-corteza, lo que sugeriría una mejora de la comunicación neuronal entre ambas estructuras cerebrales. Asimismo, la ECP ejerce modificaciones consistentes de los cambios inducidos por estrés sobre el sistema noradrenérgico-LC. Todo ello podría sugerir un efecto protector de la ECP ante situaciones estresantes. Por lo tanto, estas respuestas sugieren la implicación del sistema noradrenérgico-LC en el efecto antidepresivo de la ECP.