Papel del locus coeruleus en los aspectos sensoriales y emocionales del dolor neuropático

Resumen

Actualmente el dolor crónico es considerado un factor de riesgo para sufrir depresión y ansiedad. Numerosos estudios parecen indicar que ambas patologías comparten mecanismos neurobiológicos comunes. Por tanto, el conocimiento de las bases biológicas de dicha comorbilidad podría constituir un avance en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes, así como el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. El locus coeruleus (LC) es la principal fuente de noradrenalina en el Sistema Nervioso Central y es ampliamente conocido por su papel en la inhibición descendente de la trasmisión dolorosa de tipo aguda y por su participación en el estado atencional ante un estímulo biológicamente relevante como sería el dolor. Sin embargo, aún se desconoce su papel en condiciones de dolor crónico. En este sentido, en el estudio I se evaluó la influencia del LC en las dimensiones sensoriales del dolor y en el desarrollo de la sintomatología depresiva asociada al dolor crónico en un modelo de dolor neuropático a lo largo del tiempo mediante estudios farmacológicos y conductuales. Los resultados obtenidos mostraron que el bloqueo de la actividad del LC ipsilateral en una fase temprana de la neuropatía produjo una disminución del umbral nociceptivo, con una implicación de la vía LCmédula espinal. Sin embargo, no hubo cambios en etapas posteriores de la neuropatía sugiriendo que la activación temprana del LC ipsilateral juega un papel analgésico que fracasa rápidamente, llevando al estado de dolor crónico. Por el contrario, tras el bloqueo de la actividad del LC contralateral se observó un aumento del umbral nociceptivo en la fase tardía del dolor neuropático, sin cambios en la fase temprana. Estos resultados muestran que el LC contralateral contribuye a la sensibilización sensorial de la neuropatía a largo plazo. Además, el bloqueo de ambos LC revirtió el comportamiento tipo depresivo desarrollado en la fase tardía de la neuropatía. Estos resultados proponen que el curso temporal del modelo de dolor neuropático produce cambios en la transmisión noradrenérgica del LC repercutiendo en las dimensiones sensoriales del dolor y en el desarrollo de la sintomatología depresiva asociada al dolor crónico, sugiriendo fenómenos de neuroplasticidad asociados al dolor. Es probable que uno de los mecanismos implicados en dichos fenómenos de neuroplasticidad sea el sistema opioide contribuyendo a la falta de eficacia analgésica de los opioides en el dolor crónico. La mayoría de los estudios del sistema opioide y el dolor neuropático se han centrado principalmente en señalar la falta de funcionalidad de los receptores opioides a nivel espinal y los cambios producidos en áreas que están principalmente implicadas en la eficacia de la analgesia. Sin embargo, queda aún por dilucidarse el impacto del dolor neuropático en otras áreas supraespinales que pueden ser relevantes en los diferentes aspectos de la experiencia del dolor. Así, en el estudio II se ha evaluado las consecuencias del dolor neuropático, en una fase temprana y tardía, en el patrón de expresión génica y la actividad de los tres principales receptores opioides (MOP, DOP y KOP) en regiones cerebrales. Los resultados mostraron cambios en áreas supraespinales que pueden contribuir a un mayor entendimiento de los circuitos neuronales asociados con la modulación opioide en la neuropatía. Además, el LC es un núcleo clave para explorar las adaptaciones del sistema opioide en condiciones de dolor crónico por su implicación en el sistema analgésico endógeno y en el desarrollo de la dependencia física y síndrome de abstinencia. En el estudio III se evaluó la plasticidad del receptor MOP en una fase temprana y tardía del modelo de dolor neuropático y su implicación en el desarrollo de la dependencia y síndrome de abstinencia tras un tratamiento con morfina. Los resultados obtenidos mostraron una hiperactivación del sistema noradrenérgico vía cAMP-CREB que no fue modificada tras el tratamiento con morfina en animales con dolor neuropático de larga duración. Estos animales tuvieron un menor desarrollo del síndrome de abstinencia, sugiriendo que dichas modificaciones limitan el desarrollo de la dependencia y síndrome de abstinencia a opioides a nivel del LC. Por otro lado, hay numerosas evidencias de que la activación persistente de los receptores NMDA parece ser responsable de cambios que conducen a la sensibilización central producida en dolor neuropático, incluyendo la modulación negativa de los receptores MOP disminuyendo así la eficacia de los opioides para aliviar el dolor. En el estudio IV se exploró el efecto de morfina y la combinación con MK-801, antagonita de los receptores NMDA, en el LC sobre la dimensión sensorial y afectiva del dolor en el modelo de dolor neuropático. Los resultados mostraron que la administración de morfina en el LC produjo analgesia que fue potenciada por la administración de MK-801 en modalidades específicas de dolor. Además, la combinación de morfina con MK-801 redujo la aversión inducida por el dolor en una fase temprana de la inducción del modelo de dolor neuropático, sin cambios en la fase tardía, sugiriendo que las dimensiones afectivas y sensoriales del dolor son reguladas por mecanismos diferentes. En conclusión, el curso temporal del dolor neuropático produce cambios neuroplásticos en el LC que modifican la modulación del sistema noradrenérgico y opioide en los aspectos sensoriales y emocionales del dolor, y en el desarrollo de la sintomatología depresiva asociada al dolor crónico.