Bloqueo cardíaco congénito asociado a lupus neonatal

Resumen

INTRODUCCIÓN. El lupus neonatal (LN) es una enfermedad inmune adquirida del feto que se debe al paso trasplacentario de anticuerpos maternos de clase IgG, fundamentalmente anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB11, aunque sólo se diagnostica en el 1-7,5% de los recién nacidos con dichos anticuerpos13, 14,15, lo que sugiere que en su etiopatogenia deben influir también otros factores como genéticos, ambientales y/o de otro tipo. Entre sus manifestaciones clínicas destacan la afectación cutánea, cardíaca, hematológica y hepática4-6,11,13, las cuales son transitorias y desaparecen en los primeros 6-8 meses de vida, cuando se eliminan los anticuerpos maternos de la circulación del recién nacido y no precisan ningún tratamiento específico, excepto la afectación cardíaca, que si se produce, persiste el resto de la vida y determina el pronóstico de estos recién nacidos. La más frecuente y la más grave es el bloqueo cardíaco congénito completo (BCCC). Desde el punto de vista materno, hasta el 50% de las madres están asintomáticas, y no se conoce ninguna enfermedad autoinmune sistémica (EAS)6 en el momento del diagnóstico en el feto o recién nacido. Este hecho puede tener implicaciones en la supervivencia y el pronóstico de estos recién nacidos, especialmente si se pueden identificar y se les puede ofrecer un tratamiento preventivo. El BC86,88 se define como congénito (BCC) cuando se diagnostica intraútero, al nacimiento o en edades tempranas de la vida, siempre que no existan antecedentes de otras enfermedades que hayan podido causar esta entidad después del nacimiento. Aproximadamente la mitad de los casos son BCC asociados o como consecuencia de alguna cardiopatía estructural (isomerismo auricular izquierdo en el 60% de los casos), y el resto son BCC aislados, de ellos el 90% son BCC de origen inmune o asociados a LN91,92 (BCC LN +), y el resto son BCC aislados o de etiología desconocida (BCC LN-). Los principales anticuerpos implicados en la patogenia del BCC de origen inmune son los anti-Ro/SS-A, especialmente aquellos dirigidos frente a la proteína antigénica Ro 52Kd, localizada en el interior del miocardiocito fetal109,112. El BCC tiene, en general, una elevada morbilidad (el 67% de los recién nacidos vivos necesitará MP permanente) y una elevada mortalidad 37-39,114,117,138,143-145 (20%-30% de los casos), especialmente intraútero, en el período neonatal y durante el primer año de vida 83, 138, 144, 149. Las principales causas de mortalidad son la insuficiencia cardíaca secundaria a miocardiopatía y la cardiopatía estructural.40,138. Además, los casos asociados a LN, tienen un riesgo de recurrencia en posteriores embarazos del 17-20%37,99-101, el cual no se describe para el resto de BCC86 y su tratamiento entraña muchos problemas aún no resueltos y actualmente carecemos de ensayos clínicos controlados que muestren eficacia de ningún tratamiento específico de modo fiable164. El objetivo principal de dicho tratamiento sería la prevención, mediante el tratamiento de mujeres embarazadas de alto riesgo, es decir, mujeres con anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB positivos, que tienen el antecedente de un hijo con BCC, y en las que el riesgo de que esto se produzca de nuevo asciende al 20%37, 69-72. En los últimos años se han propuesto la plasmaféresis y el tratamiento con GGIV como modalidades terapéuticas en este sentido, pero hasta el momento sólo se han publicado series cortas en humanos que muestran la eficacia de los mismos 180,181,171,184,185. En los BCC aislados de origen no inmune no existe un tratamiento específico. Los CC pueden mejorar los signos de insuficiencia cardíaca y con ello la supervivencia de este subgrupo de pacientes, si bien en un número considerable de ellos se produce reversión espontánea a ritmo sinusal. Tras el nacimiento, la implantación de un MP definitivo es la única medida de tratamiento eficaz en el BCC. Por todo lo expuesto anteriormente decidimos abordar el análisis de una serie de casos de BCC diagnosticados en nuestro hospital, haciendo hincapié en los casos LN+ y en sus madres, y los posibles tratamientos preventivos a mujeres de alto riesgo. También analizaremos las diferencias en cuanto a presentación clínica y pronóstico de los tres grupos. MATERIAL Y MÉTODO: Para llevar a cabo este estudio hemos realizado un análisis retrospectivo de casos de BCC seguidos en el Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR), desde enero de 1980 hasta diciembre de 2010. Se incluyeron todos los BCC seguidos en dicho hospital, independientemente de su grado y de su etiopatogenia. Se excluyeron los BCC secundarios a cirugía de cardiopatías congénitas (considerados secuela del intervencionismo), así como aquellos casos secundarios a miocarditis, enfermedades neuromusculares o metabólicas. En todos los casos se recogieron una serie de datos clínicos según un protocolo de estudio previamente establecido, tales como: sexo, peso al nacer, momento en el que se realiza el diagnóstico (embarazo, nacimiento, o después del período neonatal), grado de BCC y etiología. La frecuencia cardíaca auricular (FCA) y ventricular (FCV) en el momento del diagnóstico, la presencia de cardiopatía estructural asociada, estudio inmunológico (especialmente anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB), complicaciones, así como la necesidad de MP definitivo y la evolución posterior. También se recogieron los posibles tratamientos administrados intraútero y la respuesta a los mismos. En los casos de BCC LN+ se buscó además la presencia o no de otras manifestaciones de LN. Así mismo se estudiaron a todas las madres de niños con BCC LN+ y se recogieron los siguientes datos clínicos: edad, abortos espontáneos previos, número de gestación en la que se diagnostica el BCC, hijos previos con BCC, antecedente de alguna EAS o estudio y diagnóstico de la misma tras conocer el diagnóstico del feto o recién nacido, así como estudio de autoinmunidad. También se revisaron tratamientos administrados durante el embarazo, y si presentaban algún otro tipo de EAS asociada y no relacionada con el LN. Aquellas madres asintomáticas y que no se habían estudiado tras el diagnóstico en el recién nacido, se derivaron a nuestra Unidad de EAS para estudio reglado. Todos los BCC diagnosticados en el embarazo o en el momento del nacimiento, se estudiaron desde el punto de vista autoinmune. Dicho estudio se realizó en paralelo a la madre y al recién nacido, fundamentalmente con la determinación de anticuerpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB y anti U1RNP, mediante técnicas de alta sensibilidad (contrainmunoelectroforesis) y alta especificidad (Dot-Blot o Line- BLot). En aquellos casos diagnosticados después de la infancia o en la edad adulta no se realizó estudio de autoinmunidad, teniendo en cuenta que los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB en los casos de BCC LN+ desaparecen de la sangre del recién nacido en los primeros 6-8 meses de vida. Además, según las series publicadas132, 140-142, hasta el 95% de estos casos son BCC aislados LN-, ya que con más frecuencia son asintomáticos, pasan desapercibidos a lo largo de toda la infancia y tienen mejor pronóstico. Además del estudio retrospectivo, hemos llevado a cabo un estudio prospectivo, con el que hemos colaborado en un estudio multicéntrico, observacional y prospectivo desarrollado a nivel europeo, desde diciembre de 2004 hasta agosto de 2008188. El objetivo de dicho estudio es demostrar la eficacia de la GGIV como tratamiento preventivo del BCC asociado a LN. Se incluyeron mujeres mayores de 18 años, con alto riesgo de tener un hijo con BCC de origen inmune. Se excluyeron mujeres con déficit de IgA, niveles de creatinina en sangre >2mg/dl, o diagnosticadas de algún trastorno de hipercoagulabilidad de origen no inmune. El tratamiento preventivo consistió en la administración de 400mg/Kg de GGIV durante 8h, en las semanas 12, 15, 18, 21 y 24 de gestación, considerado como el período de máximo riesgo para el desarrollo de BCC LN+. Todas las pacientes recibieron premedicación con 200 mg. de hidrocortisona. Durante dicho tratamiento, se hizo a todas las mujeres un estrecho control ecocardiográfico cada 3 semanas desde la semana 15 hasta la semana 30 de gestación. El ecógrafo utilizado es el modelo Voluson E8, con sonda volumétrica y 2D, capaz de detectar hasta BCC de primer grado de forma precoz. Análisis estadístico: los datos de cada grupo de BCC se analizaron independientemente mediante el cálculo de la media y desviación estándar. Además se analizaron las diferencias en cuanto al diagnóstico, las características clínicas, y la evolución de los tres grupos. Los porcentajes de las variables cualitativas se compararon mediante la prueba de ji al cuadrado (con corrección de Yates) o mediante la prueba exacta de Fisher cuando así lo exigía el tamaño de la muestra. Para comparación de las medias de las variables cuantitativas se utilizó la prueba de la ¿t¿ de Student (previo análisis de la igualdad o desigualdad de varianzas). RESULTADOS: En nuestra unidad de enfermedades autoinmunes seguíamos (en el momento de inicio de este trabajo) a un total de 771 pacientes diagnosticados de LES, de los cuales 682 eran mujeres (88,4%). De ellas, Se consigueron Dentro de esta población hemos recogido cuatro casos de LN (1,6%), entre los 248 embarazos a término de mujeres con anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB: uno con BCC (0,4%) y tres con afectación cutánea (uno de ellos tanto el hijo como la madre fueron positivos para anticuerpos anti-U1RNP y negativos para Ro/La). Tras este período hemos tenido ocasión de valorar otro caso de LN cutáneo en el hijo de una paciente con anticuerpos positivos pero sin diagnóstico de EAS. En total, estudiamos 35 casos de BCC diagnosticados o seguidos en nuestro hospital en el período descrito. De ellos se excluyeron 6: dos casos de distrofias musculares y 4 casos de BCC como consecuencia de cirugía de cardiopatías congénitas. Finalmente se incluyeron en el estudio 29 casos de BCC, 15 (52%) eran debidos a LN, 11 (38%) eran BCC aislados LN- y 3 (10%) estaban asociados a una cardiopatía estructural congénita. Estudiamos también a todas las madres de niños con BCC LN+, 14 en total, 1 de ellas con 2 hijos afectos. BCC aislados y asociados a LN (Tabla 1): Dentro de este grupo, formado por un total de 15 pacientes, se observa un predominio del sexo femenino (67% del total), con un peso medio al nacer de 2860 g (rango 1980-4300 g). En el 93% de los casos se trató de un bloqueo AV (BAV) completo o de 3er grado, y sólo 1 caso fue un BAV de segundo grado Mobitz II (7%). La FCV media fue de 55 l.p.m. minuto. (100% <80 l.p.m.). Once pacientes (73%) se diagnosticaron intraútero mediante ecocardiografía (un 45% entre las semanas 20 y 30 de gestación, y un 55% después de la semana 30). Tan sólo en uno de ellos se realizó monitorización ecocardiográfica del intervalo PR mecánico como protocolo del estudio prospectivo. De los cuatro pacientes restantes, 3 se diagnosticaron en el momento del nacimiento tras detectar bradicardia en la exploración inicial (20%), y 1 después del período neonatal (6,66%), concretamente a los 12 años de edad, tras la realización de un ECG para un estudio preanestésico. El paciente se encontraba totalmente asintomático. En 7 de los 15 casos (47%) se objetivó una cardiopatía estructural menor asociada, de los cuales 3 (20% del total) presentaban una CIA tipo OS, y 5 (33% del total) un ductus arterial persistente, uno de ellos presentaba las dos cardiopatías descritas. En el 60% de los casos fue necesaria la implantación de MP definitivo (9 de los 15 pacientes). Ocho de ellos antes de los 10 primeros días de vida (un 63% en las primeras 24h), uno de los casos por insuficiencia cardíaca congestiva (presentaba además CIA OS) y el resto por una frecuencia cardíaca extremadamente baja. Cuatro pacientes (27%) presentaron complicaciones, todas ellas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva. La mortalidad objetivada en este grupo fue del 7% (1 de los 15 casos). No se constató cardiopatía estructural asociada en este caso. Recibieron tratamiento intraútero tres de los quince pacientes. Dos de ellos fueron BCCC que se trataron con DXM a pesar de que no presentaban complicaciones relacionadas con disfunción ventricular. En ambos se mantuvo el tratamiento hasta el nacimiento, pero en ninguno de los dos tuvo efecto. Un tercer paciente recibió tratamiento con GGIV como protocolo del estudio prospectivo, y tras conocer el diagnóstico de BCCC también se trató con DXM. No objetivamos diferencias significativas del peso medio en el momento del nacimiento entre los tres pacientes tratados con DXM y el resto (p= 0,3). Se realizó estudio de autoinmunidad en todos los casos diagnosticados en la infancia (14 de los 15 casos) y se constató la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA 52 Kd en el 100% de ellos. El 50% presentaban además anticuerpos anti-Ro/SSA 60 Kd asociados, y el 64% anticuerpos anti-La/SSB. Ninguno de estos pacientes presentó otras manifestaciones de LN asociadas. Un niño se diagnosticó posteriormente, a los 12 años de edad, por lo que no se estudiaron dichos autoanticuerpos, aunque sí eran positivos en su madre. BCC aislados y no asociados a LN (Tabla 2): En total se estudiaron 11 pacientes en este grupo, en el que también se objetivó un predominio del sexo femenino (55%), con un peso medio en el momento del nacimiento de 3177g (rango 2050-4250). En el 73% de los casos se diagnosticó un bloqueo AV de 3er grado o completo, el 18% tenía un bloqueo AV de 2º grado Mobitz II, y 1 caso (9%) presentó extrasístoles auriculares con conducción AV variable a BAVC. El diagnóstico se realizó intraútero sólo en 2 de los 11 pacientes (18%), y no se administró ningún tipo de tratamiento. Tres casos se diagnosticaron al nacimiento (27%), y la mayoría (6 casos, un 55% del total) se diagnosticó después del período neonatal, con edad media en el momento del diagnóstico de 18,8 años (rango de 1 a 36 años). La FCV media en el momento del diagnóstico fue de 54 l.p.m. (rango de 33 a 70 l.p.m.). Seis de los 11 pacientes (55%) necesitaron implantación de MP definitivo, de los cuales el 100% presentaban un BAVC. Uno al nacimiento, otro a los 4 años de edad, 3 después de conocer el diagnóstico, y los cuatro restantes en la edad adulta cuando comenzaron a presentar síntomas relacionados con una bradicardia persistente (media de edad de 26 años). Ninguno de los 11 presentó síntomas de insuficiencia cardíaca como complicación asociada ni cardiopatía estructural. La mortalidad de este grupo fue del 9% (1 de los 11 pacientes). La causa del éxitus fue una parada cardiorrespiratoria en un paciente que no tenía implantado MP definitivo. Se realizó estudio de autoinmunidad en 7 pacientes (todos los diagnosticados antes del primer año de vida y en un caso diagnosticado a los 6 años de edad). El 100% de ellos fue negativo, igual que sus madres, las cuales no presentaron síntomas relacionados con ninguna EAS hasta el momento del estudio. Tres de ellas (43%) habían tenido respectivamente 1 aborto antes de la gestación de estudio actual. Al analizar las diferencias entre los 2 grupos de BCC mencionados (LN+ y LN-), en el grupo de origen inmune existe un predominio significativo de diagnostico intraútero (73% vs 18%; p < 0,08), así como de casos con cardiopatía estructural de tipo menor asociada (47% vs 0%, p< 0,046). Además la edad de implantación del MP definitivo fue significativamente menor también en los casos de BCC LN+ (p<0,025). En este mismo grupo es mayor también el porcentaje de mujeres (67 % vs 54,5 %), el número de casos de BCCC (93 % vs 81 %), la necesidad de implantación de MP definitivo (60 % vs 54,5 %) así como el desarrollo de complicaciones asociadas a la bradicardia mantenida (27 % vs 0 %) aunque estas diferencias no alcanzan la significación estadística. Al comparar la frecuencia de abortos en las madres de ambos grupos, la frecuencia de abortos en las de origen inmune fue de 31,57 % (12 abortos en 38 embarazos), mayor que en el otro grupo (15,7 %; 3 de 19 gestaciones) aunque no se alcanzó significación estadística (p< 0,317). BCC asociados a cardiopatía estructural (Tabla 3): Sólo tres de los 29 casos de BCC estudiados (10%) estaban asociados a cardiopatía estructural. De ellos 2 eran mujeres (67%). Un caso presentó una trasposición de grandes vasos (TGV), en otro se diagnosticaron varias anomalías estructurales cardíacas tales como dextrocardia, dextroápex, aurícula única y una estenosis pulmonar. El tercer caso presentó un ventrículo izquierdo esfericiforme y dilatado, con asincronía septal, y además del BCC, otras alteraciones de conducción como fibrilación auricular, fibrilación ventricular y un síndrome de QT corto congénito. Dos de los 3 casos (67%) se diagnosticaron durante el embarazo (semanas 30 y 35 respectivamente), y el tercero en el momento del nacimiento. El 100% precisaron MP definitivo (2 en el momento del nacimiento y el otro a los 2 años de edad) y finalmente, a pesar de cirugía cardíaca correctora, fallecieron 2 de los 3 casos (67%). Características de madres de niños con BCC LN+ (Tabla 4): En total se estudiaron 14 madres en este grupo, con una edad media de 31 años (rango 22-41 años). Sólo 2 (14%) estaban diagnosticadas previamente de EAS, SS en ambos casos. El resto (doce, un 86%) se estudió al conocer el diagnóstico de LN en el feto o en el recién nacido, y una de ellas después del diagnóstico de BCC en su hijo a los 12 años de edad. Siete (50%) se diagnosticaron de SS cuando se estudiaron después del embarazo (en una se trató de un SS secundario AR, cuyo diagnóstico se realizó diez años después), en 1 caso se hizo el diagnóstico de LES (7%) y en las 4 restantes (29 %) no se llegó a ningún diagnóstico definitivo de EAS a pesar de tener autoanticuerpos persistentemente positivos. El 100% tenía el antecedente de al menos una gestación previa que, en 8 de las pacientes (57%), no llegó a término (12 abortos, en total). Tres casos recibieron tratamiento intraútero con DXM al conocerse el diagnóstico de BCC en el feto, una además GGIV al formar parte del protocolo de estudio prospectivo. Tras el estudio inmunológico, el 100% tenían anticuerpos positivos, exactamente el mismo patrón que el observado en los recién nacidos. Estudio prospectivo: Se incluyeron tres madres de nuestra serie anteriormente descrita, que quedaron de nuevo embarazadas, y recibieron tratamiento con GGIV según el protocolo descrito (Tabla 4, madres 5, 8 y 9). La edad media fue de 32 años (rango de 28-34 años) y las tres estaban diagnosticadas de SS (100%). Tras el tratamiento con GGIV, dos tuvieron hijos sanos y la tercera tuvo un hijo con BCCC a pesar del tratamiento preventivo, al que se añadió DXM (vía materna) al conocerse la existencia de BCCC. El diagnóstico se realizó en la semana 27 de gestación mediante ecocardiografía, sin que se objetivase alteración del intervalo PR mecánico en el control ecocardiográfico previo. No se objetivaron signos de insuficiencia cardíaca ni otras complicaciones relacionadas con la bradicardia fetal. Ninguna de las mujeres tratadas presentó efectos adversos relacionados con el tratamiento con GGIV. Tabla 1. Características clínicas de casos de BCC asociados a LN. Paciente Sexo Peso al nacer Momento diagco Tipo BCC FCV Cardiopatía estructural MP Compl. Éxitus Acs TTº i.u. 1 V 2695 i.u.(35 sem) BAVC 60 CIA OS + - - Ro 52, Ro 60. - 2 H 1980 i.u.(34 sem) BAVC 70 DP - - - Ro 52, La - 3 V 3010 i.u (33sem) BAVC 44 CIA OS + ICC - Ro 52, Ro 60, La - 4 H 4300 Ncto. BAVC 50 - + - - Ro 52, La - 5 V 2690 i.u.(37 sem) BAVC 57 - - - - Ro 52, Ro 60, La - 6 V 3270 i.u.(28 sem) BAVC 45 - + ICC - Ro 52 - 7 H 3190 Ncto. BAVC 78 DP - ICC - Ro 52 - 8 H 2705 i.u.(20 sem) BAVC 80 - - - - Ro 52, La DXM 9 H 2900 i.u.(30 sem) BAVC 50 - + - + Ro 52, Ro 60, La - 10 H 3100 i.u.(27 sem) BAVC 55 - + - - Ro 52, Ro 60, La GGIV, DXM 11 H 2727 i.u(25 sem) BAVC 46 DP + - - Ro 52, Ro 60. DXM 12 H 2134 i.u.(32 sem) BAV 2º MbII 50 DP - ICC - Ro 52, Ro 60, La - 13 H 2100 i.u.(33 sem) BAVC 58 DP, CIA OS - - - Ro 52, La - 14 H 2850 Ncto. BAVC 40 - + - - Ro 52 - 15 V 3250 12 años BAVC 48 - + - - - - BAVC: bloqueo auriculoventricular completo. H: hembra. V: varón. i.u.: intraútero, Ncto: nacimiento. 2º MbII: segundo grado Mobitz II. FCV: frecuencia cardíaca ventricular. MP: marcapasos. ICC: insuficiencia cardíaca congestiva. Acs: anticuerpos. Ttº i.u.: tratamiento intrautero. CIA OS: comunicación interauricular tipo ostium secundum. DP: ductos persistente. DXM: dexametasona. GGIV: gammaglobulina iv. Tabla 2. Características clínicas de casos de BCC no asociados a LN. Paciente Sexo Peso al nacer Momento diagco Tipo BCC FCV Cardiopatía estructural MP Compl. Éxitus Acs TTº i.u. 1 V 4250 Ncto. EACA 50 - - - - Estudio - - 2 V 2800 i.u.(35 sem) BAVC 60 - + - - Estudio - - 3 V 3200 Ncto. BAV 2º MbII 70 - - - - Estudio - - 4 V 3350 Ncto. BAV 2º MbII 70 - - - + Estudio - - 5 H 3000 1 año BAVC 55 - + - - Estudio - - 6 H 3950 6 años BAVC 47 - - - - Estudio - - 7 H 3000 23 años BAVC 60 - + - - - - 8 H 3000 29 años BAVC 40 - + - - - - 9 H 3600 18 años BAVC 33 - + - - - - 10 H 2750 36 años BAVC 42 - + - - - - 11 V 2050 i.u.(33 sem) BAVC 65 - - - - Estudio - - BAVC: bloqueo auriculoventricular completo. EACA: extrasístoles auriculaes con conducción aberrante. H: hembra. V: varón. i.u.: intraútero, Ncto: nacimiento. 2º MbII: segundo grado Mobitz II. FCV: frecuencia cardíaca ventricular. MP: marcapasos. Acs: anticuerpos. Ttº i.u.: tratamiento intrautero. Acs: anticuerpos. Tabla 3. Características clínicas de casos de BCC asociados a cardiopatía estructural. Paciente Sexo Peso al nacer Momento diagco Tipo BCC FCV Cardiopatía estructural MP Éxitus TTº i.u. 1 V 3450 i.u.(35 sem) BAVC 70 Dextrocardia, dextroápex, aurícula única + + - 2 H 2850 i.u.(30 sem) BAVC 60 Trasposición de grandes vasos + - - 3 H 2000 Ncto. BAVC 42 VI dilatado, esfericiforme, asincronía septal. + + - BAVC: bloqueo auriculoventricular completo. H: hembra. V: varón. i.u.: intraútero, Ncto: nacimiento. FCV: frecuencia cardíaca ventricular. VI: ventrículo izquierdo. MP: marcapasos. Ttº i.u.: tratamiento intrautero. Tabla 4. Características clínicas de las madres de niños con BCC LN+: Madre (hijo) Edad Nº embarazo Abortos Diagco. previo Estudio posterior EAS Acs TTº i.u. Otras enferm. 1 (1) 35 2º 1 - + SS Ro 52, Ro 60 - - 2 (2) 33 3º 1 - + AR,SS Ro 52, La - - 3 (3) 31 3º 2 + - SS Ro 52, Ro 60, La - HipoT. 4 (4) 24 2º - - + SS Ro 52, La - TB 5 (5) 30 2º 1 - + SS Ro 52, Ro 60, La - TB 6 (6) 31 3º 2 - + LES Ro 52 - HTA 7 (7) 41 6º - - + - Ro 52 - 8 (8) 32 4º 3 - + SS Ro 52, La DXM 9 (9, 10) 28 2º - - + SS Ro 52, Ro 60, La - 10 (11) 34 2º - - + - Ro 52, Ro 60 DXM HipoT. 11 (12) 31 2º - - + SS Ro 52, Ro 60, La - 12 (13) 33 3º 1 + - SS Ro 52, La - 13 (14) 35 2º - - + - Ro 52 - 14 (15) 22 2º 1 - + - Ro 52, Ro 60, La - EAS: enfermedad autoinmune sistémica. Acs: anticuerpos. Ttº i.u.: tratamiento intraútero. SS: síndrome de Sjögren. AR: artritis reumatoide. LES: lupus eritematoso sistémico. DXM: dexametasona, HipoT: hipotiroidismo. TB: tromboflebitis, HTA: hipertensión arterial. DISCUSIÓN: El BCC es una enfermedad muy poco frecuente, con una incidencia que varía entre 1/15000 y 1/22000 recién nacidos vivos en la población general90. En los últimos años se ha objetivado un aumento del número de casos de BCC diagnosticados intraútero gracias a la ecocardiografía con Doppler pulsado37,132 que nos permite detectar alteraciones de la conducción AV desde la semana 16 de gestación, así como BAV de hasta primer grado123,192. Así podemos aplicar tratamientos intraútero precozmente, con los que se puedan conseguir la reversión del BCC a un grado menor, o la no progresión del mismo a un BCCC, considerado irreversible. La mayoría de estos casos diagnosticados intraútero se deben a LN 37,91, 132, 145, 158, 162, 163 . En nuestra serie, de un total de 29 casos, 15 se diagnosticaron intraútero (51,7%), y la mayoría estaban asociados a LN (p< 0,008). Hoy día no está claro cuál es el factor que influye en el diagnóstico más precoz de BCC de origen inmune, ya que en ellos no se realiza un mayor seguimiento ecocardiográfico durante la gestación (la mayoría de las madres no conocen diagnóstico previo de EAS y tampoco se consideraron mujeres de alto riesgo). De igual modo, aunque en los casos de diagnóstico intraútero la FCV media es menor y es más frecuente la presencia de cardiopatía estructural asociada (como responsable del o como consecuencia del bloqueo, las diferencias no son estadísticamente significativas (p= 0,17 y p=0.083 respectivamente). Probablemente sea el mecanismo patogénico mediado por los autoanticuerpos el que provoque mayor daño cardíaco, una bradicardia peor tolerada y todo esto influya en un diagnóstico más precoz132. El BCC tiene una importante morbilidad asociada, especialmente relacionada con la necesidad de implantación MP permanente 37,138,143-145. En contra, cada vez existe más evidencia sobre los beneficios de la implantación precoz de MP definitivo, incluso en los BCC asintomáticos, sobre todo en relación a un aumento de la supervivencia y a la prevención de episodios sincopales así como de muerte súbita 141. Sin embargo, los criterios establecidos por la ACC y la AHA sobre su indicación de forma profiláctica siguen siendo muy estrictos ya que ello no está exento de complicaciones (hasta en un 25% de casos), sobre todo en relación con el mal funcionamiento del mismo y la necesidad de continuas reintervenciones, lo cual supone una importante morbilidad asociada 132. En nuestra serie el 62% de los pacientes (18 pacientes de los 29) necesitaron la implantación de un MP definitivo, sin que hayamos objetivado diferencias significativas entre los tres grupos estudiados. Este porcentaje es similar a lo publicado en otras series 37,40,158, en las cuales tampoco se objetivan diferencias entre los distintos tipos de BCC si bien el porcentaje se aproxima al 100% en los casos debidos a cardiopatía estructural, probablemente por una menor tolerancia a la bradicardia fetal mantenida 158. Sí hemos objetivado, también coincidiendo con lo anteriormente publicado 163, una implantación más precoz de MP en los BCC asociados a LN + respecto a los BCC LN -, probablemente en relación a la menor incidencia de complicaciones asociadas y al diagnóstico más tardío en el segundo grupo145. No objetivamos diferencias significativas en cuanto a la de mortalidad entre los tres grupos probablemente por el reducido número de casos incluidos. Si comparamos el pronóstico entre los diferentes grupos de BCC, éste es claramente peor en aquellos con cardiopatía estructural91,92,145,156, sin embargo existen discrepancias al comparar los casos de BCC aislados LN + y LN -. Mientras que algunos describen una morbilidad y mortalidad similar en ambos grupos145,150,156,158, otros describen mejor pronóstico, e incluso mayor porcentaje de cardioversión espontánea, en el segundo grupo 91, 159-163. Brucato y colaboradores162 publicaron en 2009 una serie de 45 casos de BCC aislados, de los cuales el 80% eran LN+ y sólo un 20% eran LN -. La mayoría de los asociados a LN eran BCCC en el momento del diagnóstico intraútero (94%), mientras que sólo un 33% del grupo seronegativo era completo y el resto presentaba un BCC de menor grado de los cuales la mayoría presentó reversión espontánea. Ninguno de ellos desarrolló miocardiopatía, mientras que se detectaron 2 casos de miocarditis en el grupo de BCC LN+. Igualmente Villain y colaboradores163 publicaron una serie de 111 BCC aislados, entre ellos LN+ y LN-, cuyos datos son superponibles a nuestra serie, en la que describimos un diagnóstico más precoz, la mayoría de ellos intraútero, en el grupo asociado a LN+, lo que implica mayor índice de prematuridad y menor peso al nacer, factores relacionados con mayor morbilidad. Por otro lado, aunque no se objetivaron diferencias significativas en cuanto a la necesidad de MP entre ambos grupos, los pacientes con BCC y anticuerpos positivos necesitan la implantación del mismo más precozmente, la mayoría en el momento del nacimiento y dentro del primer año de vida. En ninguno de los casos de BCC LN- se objetiva la presencia de cardiopatía estructural menor asociada, mientras que está presente en un porcentaje considerable de BCC LN+ (el 47% en nuestra serie), consideradas como miscelánea y no implicadas en la etiopatogenia del BCC. En nuestra seri también es mayor el porcentaje de BCCC en el momento del diagnóstico (93 % vs 81 %), la necesidad de implantación de MP definitivo (60 % vs 54,5 %) así como el desarrollo de complicaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca (27 % vs 0 %) aunque estas diferencias no alcancen significación estadística, probablemente debido a lo limitado de la muestra. En cuanto a las posibilidades terapéuticas en el BCC, los estudios publicados al respecto son escasos y poco concluyentes en cuanto a la eficacia de los mismos 132,145,169,193-195. El BCCC se considera irreversible una vez establecido 36,168,176,196. En estos casos se propone la administración materna de fármacos cronotrópicos y/o inotrópicos, que aumenten la frecuencia cardíaca fetal y así evitar o retrasar la aparición de signos de insuficiencia cardíaca y un nacimiento pretérmino145,158,165-167. Entre ellos destaca el ritodrine, la isoprenalina o el salbutamol. En aquellos casos con signos de mal pronóstico (hidrops, disfunción ventricular o ambos), se indica el tratamiento con corticoides (GCC) como la DXM, aunque dicho tratamiento no está exento de efectos adversos tanto para la madre como para el feto y debe restringirse sólo a estas situaciones170. Sin embargo, actualmente este tema sigue siendo discutido199, ya que existen estudios y ensayos clínicos publicados que minimizan tales efectos secundarios y muestran un aumento de la supervivencia del BCCC taratado con DXM independientemente de que presente o no signos de mal pronóstico175, 200,201 . El panorama es diferente en los casos de BCC incompletos de origen inmune, en los que se puede conseguir la no progresión, o incluso la reversión del mismo si se diagnostican y tratan de forma precoz 36,168,172,176,194,195. En este sentido, Friedman y colaboradores96 proponen la monitorización ecocardiográfica del intervalo PR mecánico en mujeres de alto riesgo (estudio PRIDE: The PR Interval and Dexamethasone Evaluation, en el que se considera un PR mecánico normal <150 mseg) como forma de diagnóstico precoz , si bien ello no evita el diagnóstico de casos de BCCC, sin detectar en controles previos alteraciones del intervalo PR mecánico fetal. Cuando se diagnostica un BCC incompleto de origen inmune se propone el tratamiento con GCC (DXM o la BTM), o la azatioprina. En el estudio PRIDE96, además de evaluar la utilidad del intervalo PR mecánico, se cuestiona la eficacia de la DXM en el tratamiento del BCC incompleto, ya que se comprueba que dicho tratamiento no evita la progresión de un BCC incompleto a BCCC, tal y como ya se había publicado también en otro estudio46, si bien se puede conseguir una reversión a RS en los casos de BCC de primer grado, aunque sabemos que estos casos pueden revertir de forma espontánea a RS44. En esta misma línea, Lopes y colaboradores91 no describen diferencias significativas en cuanto a la supervivencia entre los casos de BCC incompletos aislados tratados y no tratados con DXM y Breur y colaboradores297 publicaron un metanálisis en el que concluyen que dicho tratamiento no es seguro ni tampoco eficaz. Por tanto, la utilidad de la DXM en el tratamiento del BCC de origen inmune debería basarse en la situación clínica y el grado de bloqueo, teniendo en cuanta los posibles efectos adversos asociados y los casos de reversión espontánea sin tratamiento. En nuestra serie se trataron con DXM sólo tres de los 15 casos de BCC LN+, diagnosticados a las 20, 25 y 27 semanas de gestación respectivamente, sin especificar claramente en la historia la indicación del mismo. En los tres casos se trató de un BCCC en el momento del diagnóstico y no presentaron complicaciones relacionadas con disfunción miocárdica. Estos recién nacidos no presentaron ningún tipo de complicación asociada al tratamiento y no se objetivó un peso al nacer inferior al resto de los recién nacidos (p= 0,3). Sólo uno de ellos, el que formó parte del protocolo de tratamiento preventivo con GGIV, se monitorizó previamente desde el punto de vista ecocardiográfico, sin que esto fuese finalmente eficaz. El objetivo principal desde el punto de vista terapéutico en el BCC de origen inmune sería la prevención del mismo mediante el tratamiento de mujeres de alto riesgo. Hasta hace muy poco sólo disponíamos de casos aislados y series cortas de casos en las que se proponía el tratamiento con GGIV y/o la plasmaféresis como modalidades terapéuticas útiles en la prevención del BCC LN+171,181,184,185,198. Los GCC no han resultado eficaces en esta modalidad de tratamiento112,138,168,171,179. En 2010 se publicaron los dos primeros estudios y hasta el momento los únicos 188, 202, que trataron de evaluar la eficacia del tratamiento preventivo con GGIV en el BCC. Ambos son estudios de carácter multicéntrico, observacional y prospectivo, uno a nivel americano y otro a nivel europeo, en el cual hemos participado con los tres casos de nuestra serie prospectiva. El protocolo de tratamiento fue muy similar en los dos estudios, con mínimas diferencias en relación a la frecuencia de la monitorización ecocardiográfica y a la premedicación con GCC. En el estudio europeo192, cuyas características se han descrito previamente en nuestro protocolo de estudio prospectivo, se incluyeron 24 embarazos de 22 mujeres entre diciembre de 2004 y agosto de 2008, de los cuales 15 recibieron tratamiento con GGIV y los 9 restantes formaron el grupo control. En el grupo tratado se diagnosticaron 3 casos de BCC (un 20%, porcentaje similar al descrito en los casos que no reciben tratamiento) y en el grupo control 1 BCC (11%), sin objetivarse diferencias significativas entre tratados y no tratados (p>0,31). En ninguno de ellos se objetivó alteración previa del intervalo PR mecánico en las ecocardiografías realizadas. En nuestra serie, de las tres pacientes tratadas, dos tuvieron hijos sanos y en la tercera se diagnosticó BCC (33%). En el estudio americano, publicado por Friedman y colaboradores202 (estudio PITCH), los resultados fueron similares. En el protocolo de tratamiento también se utilizó la GGIV a las dosis descritas anteriormente y en las mismas semanas de gestación, pero en este caso las ecocardiografías se realizaron semanalmente hasta la semana 26 y posteriormente cada 2 semanas hasta la semana 34. En total se trataron 18 mujeres de riesgo, tres dieron a luz hijos con BCC (16,6%). Además en este estudio se monitorizaron los niveles maternos de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB durante el tratamiento sin que se objetivase descenso de los mismos ni ninguna otra modificación. En ninguno de los tres casos afectos se detectó previamente al diagnóstico de BCCC alteración del intervalo PR mecánico. Por tanto, si combinamos los datos de los dos estudios descritos, en total se objetivaron 6 casos de BCC en 33 mujeres tratadas con antecedente de un hijo con BCC, con una tasa de recurrencia del 17,4%, similar a la descrita en mujeres que no reciben ningún tipo de tratamiento. Hasta un 50% de las madres están asintomáticas, se les deben remitir para su estudio a una unidad especializada y, en aquellos casos en los que no se llegue a ningún diagnóstico definitivo de EAS, se recomienda seguimiento a largo plazo por el riesgo que tienen de desarrollarla con los años, como ocurrió en uno de los casos descritos en nuestra serie, diagnosticada de SS y AR 10 años después del nacimiento de su hijo8. Cada vez existe más evidencia que demuestra que la presencia de autoanticuerpos puede preceder en años al inicio de la enfermedad autoinmune y puede incluso que ésta no se llegue a diagnosticar. Ello es imposible de predecir hasta el momento 18,63,64. En nuestra serie sólo 2 de las 14 madres de niños con BCC LN+ (14,3%) conocían el diagnóstico previo de EAS, el resto (85,7%) se estudiaron después de conocer el diagnóstico en el feto o en recién nacido. En 4 de ellas (33,3%) no se había diagnosticado ninguna EAS hasta el momento de realizar este estudio a pesar de que los autoanticuerpos fueron positivos. CONCLUSIONES En nuestra serie, al igual que en otras publicadas, encontramos que más de la mitad de los casos de BCC están asociados a LN y sólo un 10% se debe a una cardiopatía estructural. Por ello, todo recién nacido con diagnóstico de BCC se debe estudiar desde el punto de vista autoinmune, especialmente con la determinación de anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B y anti-U1RNP, así como la solicitud de un hemograma completo y estudio de función hepática que permita diagnosticar otras manifestaciones de LN. Hemos encontramos peor pronóntico en los casos de BCC aislados de origen inmune respecto a los de origen no inmune. En este sentido existe de forma significativa un mayor número de casos diagnosticados intraútero, mayor número de casos asociados a cardiopatía estructural menor, así como necesidad más precoz de implantación de MP en el grupo de origen inmune, todo lo cual conlleva una mayor morbimortalidad. También hemos objetivado un número mayor de BCCC, mayor necesidad de MP definitivo y de complicaciones asociadas a la bradicardia mantenida, aunque estas diferencias no alcanzan la significación estadística, probablemente debido a lo limitado de la muestra. El 100% de los BCC LN+ de nuestra serie tenían anticuerpos anti-Ro52/SSA positivos, lo cual coincide con lo publicado en otras series y refuerza la relación entres este subtipo de anticuerpos y la afectación cardíaca del LN. La monitorización del PR mecánico mediante ecocardiografía-Doppler en mujeres consideradas de alto riesgo no evita el diagnóstico del BCC ya en fases avanzadas. En nuestra serie se realizó dicha monitorización en tres pacientes (estudio prospectivo), y se diagnosticó BCCC en uno de ellos sin que se detectase ninguna alteración de dicho intervalo en la ecocardiografía previa. El tratamiento de embarazadas con GCC una vez conocido el diagnóstico de BCC en el feto no ha resultado eficaz, sobre todo cuanto mayor es el grado de BC. Ninguno de los pacientes de nuestra serie tratados con DXM respondieron a dicho tratamiento (100% BCCC). En cuanto al tratamiento preventivo de gestantes de alto riesgo con GGIV, al menos en nuestra experiencia y basándonos en los resultados del estudio multicéntrico a nivel europeo en el que hemos participado, no ha dado los buenos resultados que se le presuponía. 10. Deben estudiarse todas las madres de niños con BCC dado que hasta un 50% de los casos debidos a LN (en nuestra serie el 86%) no tienen diagnóstico previo de EAS. 11. La EAS predominante en las madres de nuestra serie fue el SS (64%) y sólo el 14% estaba diagnosticada previamente al embarazo. Dos madres presentaban hipotiroidismo como patología asociada, circunstancia ya apuntada por otros autores. 12. El 57% de las madres de nuestra serie con autoanticuerpos positivos tuvieron abortos espontáneos en embarazos anteriores, lo que apoya el mayor riesgo de aborto ya descrito en relación con la población general en pacientes que han tenido hijos con BCC (pero no en las que simplemente tienen positividad para Ro/La) 13. En nuestra serie, y hasta ahora, tras un seguimiento de años, únicamente hemos objetivado el desarrollo de EAS (una artritis reumatoide) en una de las madres que sólo presentaban anticuerpos positivos en el momento del diagnóstico del BCC en el recién nacido (si bien estaba diagnosticada de un síndrome de Sjógren, y en seguimiento por su médico, que se consideraba primario hasta desarrollar el cuadro poliarticular) lo que no está en consonancia con lo publicado por otros autores aunque, pensamos, sería necesario un mayor número de pacientes para establecer conclusiones en este sentido.