Influencia del tipo de mutación en la hipercolesterolemia familiar heterocigota en el desarrollo de eventos cardiovasculares y su resistencia a tratamiento farmacológico en España

Resumen

INTRODUCCIÓN La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es la enfermedad monogénica de herencia autosómica dominante más frecuente. Se asocia a concentraciones elevadas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) desde el nacimiento y enfermedad cardiovascular prematura (ECVP) que, aunque es considerada panvascular, se da principalmente en el territorio coronario. Existen diferentes mutaciones que se involucran en el desarrollo de esta enfermedad, algunas de las cuales parecen asociarse a un peor pronóstico por producir un fenotipo más grave. OBJETIVOS Conocer la influencia de las diferentes mutaciones involucradas en la HF y su relación con el desarrollo de eventos cardiovasculares (ECV) y la respuesta a tratamiento hipolipemiante así como otros predictores de riesgo cardiovascular en esta población. MÉTODOS Se trata de un estudio epidemiológico de ámbito nacional, transversal y multicéntrico de pacientes diagnosticados genéticamente de HF incluidos en el estudio SAFEHEART (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study) diseñado para mejorar el conocimiento sobre los factores pronósticos y los mecanismos que influyen en el desarrollo de ECVP y en la mortalidad en estos sujetos. Para ello se incluyeron a los pacientes diagnosticados genéticamente de HF e incluidos en el estudio SAFEHEART mayores de 18 años, la mayoría diagnosticados mediante el cribado en cascada familiar. Se realizaron grupos dependiendo del tipo de mutación y del tipo de evento cardiovascular y se valoraron las características epidemiológicas y genéticas así como la ECV, la edad media de aparición de la misma, además de los factores tanto de riesgo como potencialmente protectores. También se analizaron la respuesta al tratamiento hipolipemiante según el tipo de mutación genética. RESULTADOS Se reclutaron 2.865 sujetos desde marzo de 2.004 hasta febrero de 2.016. Su edad media fue de 45,47 años (DE 15,65), el 54,2% (n=1.554) de ellos eran mujeres. La búsqueda activa de la enfermedad mediante el cribado en cascada familiar adelantó el diagnóstico en 11,4 años. El 57,9% estaba en edad activa ocupado, el 7,3% era activo en paro y el 34,7% inactivo. El 14,5% de los sujetos eran hipertensos, el 4,5% diabéticos tipo 2. El 14,5% (n=415) eran obesos, el IMC medio de la cohorte fue de 26,51 kg/m² (DE 4,86). El 49,1% nunca había fumado (n=1.406), el 24,6% (n=704) eran exfumadores y el 26,2% seguía fumando (n=751) con una media de 10,5 años (DE 13,2) y una edad media de comienzo a los 17,2años (DE 5,6). El diagnóstico clínico de la HF se realizó a una edad media de 33,7 años (DE 16,13) iniciándose tratamiento hipolipemiante a los 34,84 años (DE 15,1). Todos los sujetos fueron diagnosticados genéticamente de HF a la edad media de 45,5 años (DE 15,7 años), una edad similar a la del reclutamiento. La media de años de tratamiento con estatinas fue de 16,4 años (DE 7,04) y con ezetimiba fue de 3,12 años (DE 4,41). Según la intensidad del tratamiento, el 18,7% (n=536) no estaba recibiendo ningún tipo de tratamiento, el 3,6% (n=102) estaba realizando tratamiento de baja intensidad en el momento del reclutamiento, el 27,2% (n=778) de media intensidad, el 24,7% (n=707) de alta intensidad y el 25,8% (n=739) de muy alta intensidad; un 50,5% recibía el máximo tratamiento hipolipemiante tolerado. El 32,8% (n=58) de sujetos que sufrieron un IAM, el 43,1% (n=87) con antecedentes de angina, el 80,8% (n=21) con AIT, el 60% (n=15) con ICTUS, el 45,2% (n=14) con EVP y el 84,6% (n=11) de sujetos que sufrieron una EVAS estaban tomando estatinas antes del evento. La media de años de toma de estatinas antes de sufrir el primer evento fue 0,7 años (DE 10,03). De los sujetos que habían sufrido un evento cardiovascular el 0,2% (n=5) conseguía el objetivo de LDL-c <70mg/dl y el 2,6% (n=74) de los que no habían tenido un ECV alcanzaba los objetivos de LDL-c <100mg/dl. La mutación más frecuente es la del gen del receptor del LDL (LDL-r) y casi la mitad de los casos eran de alelo defectuoso. No se detectó que hubiera ningún grupo de mutaciones que aumentase el riesgo de sufrir un evento cardiovascular en esta población. En el análisis univariante existió un aumento de ECVP en los sujetos con mutaciones de alelo defectuoso y las mutaciones indeterminadas respecto a las del gen de la Apolipoproteína B (APOB) debido a su menor expresión fenotípica. Así, estas presentaron un menor número de sujetos con xantomas tendinosos que el resto y la edad del diagnóstico se realizó 4 años más tarde de media por ese motivo. Además, se comprobó que la mutación de alelo nulo respecto a las de alelo defectuoso, las indeterminadas y las del gen de la APOB presentaron niveles de colesterol total (CT) más elevados sin tratamiento por lo que también recibieron tratamiento antes y con mayor intensidad. Los factores de riesgo cardiovascular clásicos como la edad, los antecedentes familiares de ECV, la hipertensión arterial (HTA), el sexo, el tabaquismo y el índice de masa corporal (IMC) tuvieron más influencia que las propias mutaciones en el desarrollo de ECV. El uso precoz de estatinas fue un factor protector de ECV. CONCLUSIONES La búsqueda activa de los familiares de un caso índice es crucial y anticipó el diagnóstico de la HF en 11,4 años. El manejo de la HF aún sigue teniendo un margen de mejora tanto en el tratamiento como en el diagnóstico. A pesar de que una proporción importante de sujetos estaban con el máximo tratamiento hipolipemiante no se alcanzaban los objetivos establecidos por las guías de práctica clínica. El arco corneal estaba presente en más de un tercio de los sujetos, por lo que este signo junto con los niveles elevados de LDL-c y los antecedentes familiares (AF) de hipercolesterolemia y/o ECV nos ayudarán en la detección de la HF. El tipo de mutación no aumentó el riesgo de sufrir un evento cardiovascular en esta población con HF. El fenotipo y los factores de riesgo cardiovascular clásicos incrementaron el riesgo cardiovascular en estos sujetos. También, los niveles de Lp(a), la presencia de xantomas tendinosos y los AF de ECVP aumentaron el riesgo cardiovascular. Los pacientes con HF y mutación en el gen de la APOB respondieron mejor al tratamiento hipolipemiante que los sujetos con mutaciones en el LDL-r. SUMMARY INTRODUCTION Familial Hypercholesterolemia (FH) is a monogenic disease with an autosomal dominant inheritance that is most frequently associated with high levels of LDL-c from birth. This supposes the development of ECVP mainly in the coronary territory producing premature death. There are different mutations involved in the development of FH; some of them seem to have a worse prognosis by producing a more aggressive phenotype. OBJECTIVES The main objective was to describe the role of every gene mutation for FH as a predictor of ECV and the response to lipid-lowering treatment in a large controlled cohort of patients with a molecular diagnosis of FH. Also, the second aim of this study was to describe other cardiovascular risk factors involved in the FH Spanish population. METHODS It is an epidemiological, national and transversal study. All patients genetically diagnosed with FH older than 18 years old in Spain were included in the study. Groups were made depending on the types of mutations, their general characteristics and history of cardiovascular disease. We determined the influence of genetics in the development of cardiovascular events and the response to lipid-lowering therapy in each group. RESULTS Two thousands eight hundred and sixty five subjects were recruited from March 2004 to February 2016, mean age was 45.47 years old (SD 15.65), 54.2% were women. Active search for the disease through family cascade screening programs shortened the diagnosis by 11.4 years. 57.9% were working, 7.3% were unemployed and 34.7% inactive. 14.5% of subjects were hypertensive; 4.5% were type 2 diabetics. 14.5% were obese, mean IMC was 26.51 kg/m² (SD 4.86). 49.1% had never smoked, 24.6% were former smokers and 26.2% were smokers (n = 751) with a mean of 10.5 years smoking (DE 13.2). FH diagnosis was made at 33.7 years old (SD 16.13), lipid-lowering therapy was started at 34.84 years old (SD 15.1). All subjects were genetically diagnosed with FH at the mean age of 45.5 years old (SD 15.7). The average of years in treatment with statins was 16.4 years (SD 7.04) and with ezetimibe was 3.12 years (SD 4.41). According to treatment intensity 18.7% was not on treatment, 3.6% was on low intensity treatment, 27.2% was on medium intensity treatment, 24.7% was on high intensity one and 25.8% was on very high intensity treatment, 50.5% received the maximum tolerated lipid-lowering treatment. 32.8% of subjects with an IAM, 43.1% with a history of angina, 80.8% with an AIT, 60% had a Stroke, 45.2% with EVP and 84.6% with an EVAS were taking statins before the cardiovascular event. The average of years taking statins before the first event was 0.7 years (SD 10.03). In subjects who had had a cardiovascular event 0.2% achieved the goal of LDL-c <70mg/dl and 2.6% of those who had not had an ECV reached the objectives of LDL-c <100mg/dl. The most frequent mutation in this population was located in the LDL-r gene and almost half of the cases had a defective allele. No mutation has been detected that increases the risk of suffering an ECV in this population. The univariate analysis showed an increment of ECVP in subjects with defective allele mutations in the LDL-r and indeterminate mutations over those mutations in the APOB gene due to a milder phenotypic expression. Subjects with an APOB gene mutation presented less tendinous xanthomas and the age of diagnosis was made 4 years later. In addition, it has been proven that null allele mutation in comparison with those of defective allele in the LDL-r gene, indeterminate ones and those in the APOB gene presented higher levels of CT without any treatment, so they also received more intensive treatment earlier. The classic cardiovascular risk factors such as age, family history, HTA, male gender, smoking and BMI had more influence than genotype in the development of cardiovascular events. Cascade screening programs in FH anticipated FH diagnosis by 11.4years. CONCLUSIONS Active search for relatives from an index case anticipated the diagnosis of FH by 11.4 years. FH management still has room for improvement in both treatment and diagnosis. Despite the fact that a significant proportion of subjects were on maximum lipid-lowering treatment, the LDL-c levels established by the clinical practice guidelines were not achieved. Corneal arch was present in more than a third of the subjects, so this sign together with high levels of LDL-c and family history of hypercholesterolemia and/or cardiovascular disease will help us to detect FH. No mutation has been detected that increased the risk of ECV in this population. Subject’s phenotype and classical risk factors increased cardiovascular risk in FH patients. Levels of Lp(a), the presence of tendon xanthomas and family history of ECV also increased the risk in these subjects in whom doctors should start lipid-lowering treatment as soon as possible and as intensely as possible. Subjects with a mutation in the APOB gene responded better to lipid-lowering therapy than subjects with mutations in the LDL-r.