Papel de las proteínas quijadas c sobre la diferenciación a neuronas de los precursores neurales y la regeneración de lesiones cerebrales

Resumen

La muerte neuronal causada por lesiones de cualquier etiología como pueden ser traumáticas, accidentes cerebrovasculares isquémicos, o enfermedades neurodegenerativas es un proceso irreversible y todavía sin tratamiento eficaz. El descubrimiento de células madre neurales (NSC) en el cerebro adulto ha abierto la posibilidad de desarrollo de nuevas terapias en medicina regenerativa basadas en la reposición neuronal a partir de células madre neurales (neurogénesis). En condiciones fisiológicas, existe neurogénesis a partir de NSC únicamente en dos zonas del cerebro adulto, el hipocampo y la zona subventricular, mientras que en el resto del cerebro adulto no existe neurogenesis o es escasa. Cuando se produce una lesión cerebral, las NSC son reclutadas en el perímetro de la lesión y pueden verse células con características de precursores neurales (NPC) que proliferan. Varios laboratorios han descrito que los NPC en las lesiones forman muy pocas neuronas nuevas, bien porque tienden a diferenciarse a células gliales, bien porque los precursores neuronales no sobreviven en las lesiones. El problema reside en que existen moléculas señalizadoras en el entorno de la lesión que activan vías de señalización intracelular que impiden la formación de nuevas neuronas. Así, establecer qué moléculas y vías de señalización promueven la neurogénesis y tratar de modular su actividad puede contribuir a regenerar el sistema nervioso dañado. Las proteínas de la familia de las proteínas kinasa de tipo C (PKC) participan en la secreción de estas moléculas señalizadoras que pueden facilitar o impedir la neurogénesis. Por este motivo en este trabajo hemos estudiado in vivo en modelos animales el papel de diferentes isoenzimas de PKC sobre diferentes etapas del proceso neurogénico: la activación de las NSC, la proliferación de los NPC, la diferenciación de estos progenitores a células de glía y neuronas. Hemos encontrado que la activación de PKC promueve la proliferación de los NPC en regiones neurogénicas, la zona subventricular y el giro dentado del hipocampo. Por el contrario, su inhibición en lesiones promueve la diferenciación de los NPC a neuronas. Además, hemos descrito el efecto de tres diterpenos no tumorogénicos con estructura de latirano y 12-desoxiforbol con capacidad de activar PKC y de promover la neurogénesis dentro de los nichos neurogénicos. Finalmente, hemos estudiado los mecanismos moleculares y celulares que determinan este efecto proliferativo vs diferenciador de PKC y hemos comprobado que la activación de las isoenzimas clásicas de PKC promueve la proliferación de progenitores indiferenciados en la zona subventricular, mientras que la inhibición de algunas PKC noveles favorece la diferenciación a neurona de los NPC