Correlación clínico radiológica entre los distintos patrones glandulares mamarios

  1. Baena Cañada, José Manuel
Dirigida por:
  1. José Villar Ortiz Director/a
  2. José Andrés Moreno Nogueira Director/a

Universidad de defensa: Universidad de Sevilla

Fecha de defensa: 26 de septiembre de 1995

Tipo: Tesis

Resumen

En la introducción de esta Tesis Doctoral se ha realizado una descripción de los aspectos más importantes del carcinoma de mama (epidemiología e historia natural, diagnóstico y tratamiento), destacando con mayor intensidad la situación actual de las facetas diagnósticas, pronosticas y terapéuticas de los diferentes marcadores tumorales. El estudio serológico del CEA, CA 15.3, MCA y PHI ha sido llevado a cabo secuencialmente en 70 pacientes con carcinoma de mama locorregional de alto riesgo de recidiva, con un seguimiento evolutivo mediante el cuál se ha podido estudiar su validez diagnóstica pronostica y terapéutica, así como obtener las semejanzas y diferencias entre ellos y su relación con los distintos eventos surgidos. Ninguno de los cuatro marcadores es útil en el diagnóstico del carcinoma de mama locorregional y dicha utilidad es sólo moderada y parcial en el diagnóstico precoz de la recidiva. Existe relación entre la sensibilidad del CEA y MCA y el grado de afectación axilar. Ninguno de ellos posee valor pronostico. El CEA y sobre todo el CA 15.3 son muy específicos por presentar muy escaso número de falsos positivos en el diagnóstico de la recidiva. La especificidad del MCA es intermedia y la de la PHI escasa. Solamente la combinación de CEA y CA 15.3 ha demostrado aportar mayor poder diagnóstico al CA 15.3, marcador que mejor rentabilidad diagnóstica posee. En la enfermedad metastásica evolucionada la sensibilidad del CEA, CA 15.3, MCA y PHI es alta, siendo las metástasis hepáticas y de médula ósea las que presentan mayores tasas de positividades y las dérmicas y mamarias las que presentan menores tasas de positividades. La PHI es el marcador que más se relaciona con la carga tumoral. El CEA, CA 15.3 y MCA son útiles en la monitorización del tratamiento de la enfermedad metastásica. PLANTEAMIENTO. La explosión biotecnológica acaecida en los últimos años ha generado una serie de reactivos y un aumento de biomarcadores (muchos de ellos aún en experimentación), acerca de los cuáles es necesario conocer y clarificar entre otros aspectos, sus ventajas efectivas y su utilidad clínica. Los marcadores tumorales son indicadores indirectos del riesgo, la presencia, el estado o el futuro comportamiento de las neoplasias malignas, y, como tales, se consideran los cambios genéticos o bioquímicos asociados a las mismas. El cáncer de mama es uno de los tumores más frecuentes en los países occidentales, ofreciendo unas características particularmente adecuadas para que los marcadores tumorales sean de gran valor. Si bien existe controversia en cuanto a los beneficios que aportan el “screening”, la vigilancia, la prevención y el tratamiento precoz (tanto el primario como el adyuvante o el paliativo) del carcinoma de mama, parece claro la ventaja real en ciertos subgrupos poblacionales. La primera situación en la que los marcadores tumorales son aplicables es en la identificación de individuos especialmente susceptibles dentro de la población general, de desarrollar un carcinoma de mama. La segunda situación, siguiendo un orden definido por la evolución natural de esta enfermedad, sería la detección de aquellos individuos que ya han desarrollado la enfermedad pero no presentan aún manifestaciones clínicas. En el contexto de enfermedades ya establecidas, los marcadores tumorales constituyen una inapreciable ayuda en la elaboración de diagnósticos diferenciales, sobre todo en pacientes con síndromes clínicos de incierta catalogación. Pueden colaborar a diferenciar entre patología benigna y maligna o a identificar la histología originaria. La implicación pronostica que se desprende de la evaluación de los marcadores tumorales en el carcinoma de mama ya establecido, se refiere a la predicción del riesgo de recidiva, a la probabilidad de respuesta a un tratamiento concreto y a la detección de pacientes con enfermedad residual mínima después de la aplicación del tratamiento. La vigilancia de los pacientes con carcinoma de mama tras completar el tratamiento mediante la evaluación seriada de los marcadores tumorales, posee utilidad en la detección precoz de la recidiva. Por último, los enfermos recidivados pueden beneficiarse de la determinación de marcadores tumorales para medir la respuesta al tratamiento aplicado. Los avances biotecnológicos en el campo de la inmunología tumoral y de la genética tumoral han dado lugar a la aparición de un sinfín de marcadores tumorales clínicamente útiles en prácticamente todas las situaciones clínicas detalladas anteriormente. El término “marcador tumoral” debe interpretarse de manera amplia y no restrictiva, pudiendo ser aplicado a diferentes especímenes histológicos, citológicos o fluidos orgánicos. La línea germina de todas las células de la economía puede ofrecer marcadores genéticos susceptibles de ser empleados en la detección de poblaciones con alto riesgo de desarrollar un carcinoma de mama. La biopsia o la punción aspirativa con aguja fina del tejido mamario proporcionan un material histológico o citológico adecuado para detectar marcadores de transformación maligna precoz. En pacientes con cáncer de mama ya establecido pueden investigarse marcadores cito-histológicos en la propia glándula mamaria con objeto de establecer y diferenciar grupos con diferente comportamiento biológico, o en tejidos no mamarios a distancia con objeto de diagnosticar la presencia de metástasis. Por último, los marcadores solubles relacionados con el tumor pueden detectarse en suero, orina o efusiones neoplásicas y ser reflejo tanto de su biología como de masa celular. Entre todos los marcadores tumorales evaluados en relación con el cáncer de mama, el CA 15.3 ha mostrado solo en situaciones individualizadas, su utilidad para la detección temprana de metástasis en pacientes con enfermedad local y para establecer un pronóstico. La asociación de CEA y CA 15.3 no mejora lo suficiente los resultados como para justificar el costo de su utilización rutinaria. Al igual que los anteriores, el MCA es un marcador que puede ser útil en el seguimiento del cáncer de mama y de las informaciones provenientes de la comparación entre MCA y CA 15.3 surgen importantes correlaciones y diferencias. La principal aplicación clínica de los marcadores tumorales en el cáncer de mama continúa siendo la monitorización de la respuesta al tratamiento empleado, y para ello puede ser válido cualquiera de los marcadores citados. Si bien la PHI no ofrece la deseada especificidad y sensibilidad para el diagnóstico precoz de la recidiva, sí que es útil como valor pronóstico. Parece justificado, por tanto, verificar en el ámbito de un protocolo de investigación clínica, la utilidad de la asociación entre CEA, CA 15.3, MCA y PHI en el seguimiento del cáncer de mama. El presente trabajo es un estudio prospectivo de la aplicación de este panel de marcadores serológicos con el objetivo de evaluar su utilidad en el seguimiento, diagnóstico de la recidiva y control del tratamiento de pacientes con cáncer de mama. CONCLUSIONES. La escasa sensibilidad de los cuatro marcadores tumorales en el cáncer de mama locorregional no nos permite proponerlos como parámetros diagnósticos útiles en esta fase de la enfermedad. A pesar de ello, se adivina una relación directa entre el tamaño tumoral y el grado de invasión axilar, que solo ha podido demostrarse en este estudio entre la sensibilidad del CEA y del MCA con el grado de invasión axilar. Tampoco ha podido confirmarse la relación entre la sensibilidad de los marcadores tumorales y el estado de los receptores hormonales en el cáncer de mama locorregional. En nuestro trabajo se ha observado que ninguno de los cuatro marcadores tumorales posee un definido valor pronóstico, con impacto en las tasas de supervivencia libre de enfermedad de las enfermas. En relación con la validez de los marcadores tumorales para ayudar al diagnóstico de la recidiva, debemos concluir que la sensibilidad del CEA, CA 15.3, MCA y PHI, sobrepasando escasamente el 50%, continua sin parecernos adecuada para considerarlos parámetros de primera magnitud diagnóstica. La mayor sensibilidad, especificidad, valores predictivos y cocientes de probabilidad, es el CA 15.3 el marcador que mayor rentabilidad diagnóstica ofrece. Los marcadores tumorales más específicos y, por tanto más seguros por tener pocos casos de falsos positivos, han sido el CA 15.3 y el CEA, con valores muy cercanos al 100%. Una especificidad intermedia presenta el MCA y una especificidad intolerable, que le excluye como marcador válido en el diagnóstico de la recidiva, la PHI. Es posible incrementar la sensibilidad diagnóstica utilizando diversas combinaciones entre los cuatro marcadores tumorales; sin embargo, según los resultados de nuestro estudio, sólo es útil emplear conjuntamente el CEA y el CA 15.3, ya que con dicha combinación el moderado incremento de sensibilidad observado no se ve excesivamente deteriorado por la pérdida de especificidad. Cualquier otra combinación ocasiona un descenso de especificidad que no la hace adecuada para su utilización rutinaria. Al igual que ocurría en la enfermedad locorregional, tampoco existe relación entre la sensibilidad en el diagnóstico de la recidiva y el estado de los receptores hormonales. La aparición de un porcentaje importante de elevaciones de los cuatro marcadores tumorales con periodos de anticipación positivos, ocasiona una elevada sensibilidad de los mismos en la enfermedad metastásica. En este caso dicha sensibilidad sí que es adecuada para proponerlos como parámetros diagnósticos de utilidad contrastada, si no fuera porque en esta fase de la enfermedad ya se ha llegado al diagnóstico por otros métodos. El porcentaje de pacientes con periodos de anticipación negativos fue en realidad escaso (entre el 18% del CA 15.3 y el 36% del CEA), por lo que no podemos concluir sobre su adecuada capacidad predictiva de la recidiva. Las pacientes con metástasis hepáticas y en médula ósea eran las que presentaban mayor sensibilidad en los cuatro marcadores tumorales y las que tenían metástasis dérmicas o mamarias eran las que menor sensibilidad presentaban. No se halló diferencias entre la sensibilidad de pacientes unimetastásicas y multimetastásicas, salvo con la PHI, por lo que este marcador parecer ser el que mayor relación tiene con la carga tumoral. La concordancia entre las variaciones del CEA, CA 15.3 y MCA y el curso de la enfermedad metastásica tras la aplicación del tratamiento es adecuada, por lo que concluimos sobre su demostrada utilidad en la monitorización terapéutica. Si bien definimos esta concordancia como adecuada, es necesario reconocer que no es perfecta por la existencia de cambios paradójicos del marcador, entre los que se encuentran los fenómenos de espiga.