Complicaciones centrales en modelos de enfermedad de alzheimer y diabetespapel de la empagliflozina

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Además de las características neuropatológicas clásicas, otras complicaciones, como el proceso neuroinflamatorio, también han cobrado relevancia en los últimos años. Sin embargo, la valoración in vivo de la inflamación y la microglía resulta especialmente difícil. La microscopía multifotón (MMF) permite, con alta resolución, la detección in vivo de células de microglía individuales en el cerebro de modelos complejos de forma crónica. En este trabajo hemos realizado una revisión de estudios que emplean la MMF en ratones modelo de EA. Mediante MMF es posible evaluar el papel dual de la microglía en la EA: favoreciendo el aclaramiento de amiloide en estadios iniciales y contribuyendo a su depósito cuando el proceso se hace crónico. Otros trabajos de MMF han revelado que la inmunoterapia con anticuerpos anti β-amiloide (βA), como enfoque terapéutico clave para el tratamiento de la EA, contribuye a la eliminación de βA mediante la activación de microglía. En conjunto los estudios basados en MMF pueden ayudar a esclarecer el papel de la microglía en el proceso inflamatorio y los cambios que se producen a nivel central a medida que progresa la EA. Además del proceso neuroinflamatorio, el concepto de neurodegeneración también se ha ampliado para incluir otras alteraciones menos clásicas asociadas a la EA, como las alteraciones en la proliferación y neurogenesis. Dada la relación entre la EA y las enfermedades metabólicas, y en concreto la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hemos analizado los procesos de proliferación celular y neurogénesis mediante doble inmunotinción con 5´-bromo-2´-desoxiuridina (BrdU) y doblecortina (DCX) en tres modelos diferentes de EA y alteraciones metabólicas. Hemos utilizado un modelo de EA tratado con streptozotozina (STZ) para inducir diabetes mellitus tipo 1 (DM1) (ratón APP/PS1-STZ), un modelo de EA y prediabetes inducido por el tratamiento a largo plazo con una dieta rica en grasas (DRG) (ratón APP/PS1-DRG) y un modelo mixto de EA-DM2 (ratón APP/PS1xdb/db). Observamos una reducción general en la proliferación celular y neurogénesis tras la administración de STZ en la zona subventricular (ZSV), corteza e hipocampo. Mientras, en los ratones APP/PS1-DRG observamos un incremento de este proceso en la corteza. Finalmente, detectamos un aumento de la proliferación celular y la neurogénesis en la ZSV y giro dentado de los ratones APP/PS1xdb/db a las 14 y 26 semanas de edad, acompañado de un ligero aumento en la proliferación en la corteza. Aunque estudios recientes han mostrado la expresión de DCX en células T-CD8+ y molécula ionizada adaptadora de unión a calcio 1 (Iba1+) en la proximidad de las placas seniles (PS), en nuestro estudio apenas observamos células DCX+/CD8+ y no detectamos ninguna célula DCX+/Iba1+. También observamos que los parámetros metabólicos, como el peso corporal y los niveles de glucosa, son buenos predictores de las alteraciones en los niveles de βA cortical y del hipocampo. Es más, los parámetros metabólicos también se correlacionan con la proliferación celular y neurogénesis en los ratones APP/PS1xdb/db. Nuestros resultados apoyan que las alteraciones metabólicas, características de la DM2, pueden predecir las complicaciones cerebrales propias de la EA a la par que se produce una exacerbación de la patología cuando ambas enfermedades se establecen concomitantemente. A la complejidad y a su relación con la DM2, debe sumarse el hecho de que la EA a día de hoy no tiene tratamiento exitoso. Esto hace necesaria la búsqueda de alternativas terapéuticas. La relación EA-DM2 apoya el estudio de fármacos antidiabéticos en la patología tipo Alzheimer. La empagliflozina (EMP) es un inhibidor del transportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2) recientemente comercializado, capaz de controlar la patología metabólica y de reducir las muertes de causa cardiovascular asociadas a la DM2. Teniendo en cuenta estas consideraciones, hemos tratado el modelo mixto de EA-DM2 (ratón APP/PS1xdb/db) con EMP durante 22 semanas. Nuestros resultados muestran como la EMP ayuda a mantener los niveles de insulina en los ratones diabéticos. A nivel central, limita el adelgazamiento cortical y la pérdida neuronal, reduciendo la atrofia cerebral. La carga de hemorragias y de microglía también disminuye tras el tratamiento con EMP, mejorando la patología de pequeño vaso y limitando la inflamación. De igual modo, la carga de PS y la fosforilación de tau se reducen, mejorando la patología Alzheimer. Todo esto se acompaña de una mejora de los déficits cognitivos que presentan los ratones APP/PS1xdb/db. En conjunto, nuestros resultados apoyan el posible papel de la EMP en la patología asociada a la EA. La situación crítica de los pacientes de Alzheimer hace necesario su abordaje desde diferentes ángulos. En los últimos años han cobrado relevancia características de la enfermedad, como alteraciones del proceso inflamatorio central, y los estudios con MMF pueden ayudar a esclarecer el papel fisiológico y patológico del proceso neuroinflamatorio y la microglía en el cerebro de EA. Otras alteraciones, como los procesos de proliferación y neurogénesis, también se ven afectados en la EA y en modelos mixtos de EA-DM. La exacerbación de la patología central en nuestro modelo mixto (APP/PS1xdb/db) subraya la estrecha relación entre ambas enfermedades y un posible efecto sinérgico. Teniendo en cuenta este agravamiento generalizado cuando ambas patologías coexisten, y la estrecha relación EA-DM, es posible que el tratamiento con fármacos antidiabéticos pueda limitar los daños a nivel central. Así la administración de EMP mejora la patología tipo Alzheimer, inflamatoria y vascular en los animales APP/PS1xdb/db, abriendo la puerta a continuar estos estudios.