Cómo las técnicas anestésicas y analgésicas durante la cirugía del cáncer pueden afectar a los resultados oncológicos postoperatoriosDiferencias en la recidiva del cáncer vesical infiltrante

Resumen

El cáncer sigue siendo una causa clave de morbimortalidad en todo el mundo y su incidencia general continúa aumentando. La principal causa de muerte en pacientes oncológicos es la recidiva tumoral. La cirugía es la base del tratamiento para muchos tumores, sin embargo, la cirugía oncológica en sí misma se asocia con la liberación de células tumorales a la circulación sistémica. Se sospecha que el stress quirúrgico y varios factores perioperatorios pueden acelerar el crecimiento tumoral y aumentar potencialmente el riesgo de recurrencia metastásica. Los estudios preclínicos y clínicos sugieren que los anestésicos y adyuvantes administrados en el período perioperatorio pueden afectar la recurrencia y supervivencia del cáncer. El período perioperatorio es un momento crítico durante el cual puede ocurrir la promoción de progresión del cáncer o formación de metástasis a través de la liberación de células oncológicas en el momento de la cirugía, supresión de la respuesta inmune antitumoral, y a través de estimulación directa sobre las células tumorales [1-3]. La recurrencia del cáncer es una preocupación principal en los pacientes oncológicos que sigue sin resolverse. Existe una creciente conciencia de que las diferentes técnicas anestésicas y analgésicas pueden afectar a los resultados después de la cirugía oncológica, generalmente a través de la modificación de los efectos sobre el sistema inmune, pero potencialmente a través de otros mecanismos, incluida la mitigación de la respuesta inflamatoria al estrés quirúrgico. En la literatura urológica, varios estudios retrospectivos han examinado la influencia de la técnica anestésica y sobre los resultados oncológica [4-8]. En ellos, el acto anestésico se ha relacionado con la disfunción de múltiples mecanismos celulares de control de la diseminación tumoral, como son las células NK (Natural Killer), linfocitos o macrófagos. El uso de opiáceos y la estimulación sobre el receptor µ (MOR) parece tener una posible relación con un aumento de la recidiva oncológica; ya que estos fármacos disminuyen la respuesta de la inmunidad celular y humoral [9,10]. Se cree que la anestesia regional mejora la respuesta oncoinmunológica a través del uso disminuido de anestésicos volátiles y opioides, disminución de la activación de respuesta al estrés quirúrgico, y un efecto antiinflamatorio mediado por anestésico local directo. La asociación más fuerte del tipo de anestésico y el resultado parece ser en los NMIBC, donde la anestesia regional presenta una menor tasa de recurrencia y mayor tiempo libre de enfermedad [11,12]. El tratamiento del dolor con anestésicos locales en vez de opiáceos, también se ha visto asociado con un efecto antineoplásico; el uso de la anestesia neuroaxial favorece la función de las células NK y dificulta la diseminación tumoral. La causa por la que la administración de los anestésicos locales y la anestesia neuroaxial parece disminuir la recidiva tumoral y el tiempo libre de enfermedad, puede deberse a una disminución de la respuesta de estrés quirúrgico, del consumo de opiáceos y el efecto sobre las endorfinas endógenas. El dolor suprime la actividad de las células NK. Se ha demostrado que un adecuado manejo del mismo conserva la actividad antitumoral de este grupo celular en modelos animales. El dolor activa el eje hipotalámico-hipófiso-suprarrenal (HPA) y activa al sistema nervioso simpático, favoreciendo la inmunosupresión a través de los receptores adrenérgicos betta de las células NK. El bloqueo simpático, atenúa la respuesta inmunosupresora de estrés a la cirugía, por lo que la anestesia espinal preserva la función de las células NK y TH1 / TH2 [13,14]. En cuanto al uso de agentes hipnóticos, los anestésicos volátiles parecen favorecer mecanismos como la mitogénesis y angiogénesis, que favorecen el desarrollo de metástasis y tumores [15]. El isoflurano se ha asociado con un aumento de la proliferación tumoral, y de la angiogénesis oncológica en comparación con el uso de propofol como hipnótico. Uno de los mecanismos propuestos como responsable de esta acción por parte de los agentes halogenados es el aumento del factor inducible de hipoxia (HIF), favorecedor de la diseminación tumoral [16]. El cáncer de vejiga (BCa) es uno de los tumores de mayor frecuencia y gravedad en la actualidad [17]. Es el cuarto en importancia en varones con un 7% del total de los tumores. La cistectomía radical con resección de ganglios linfáticos pélvicos es el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de vejiga infiltrante no metastásico (cT2-T4a, cN0-Nx, M0) y de alto riesgo [18]. A pesar del tratamiento quirúrgico radical, la supervivencia media es de 5 años [19]; los estadios avanzados del mismo se asocian con una supervivencia al año de un 5%; y las recidivas oncológicas en pacientes sin enfermedad metastásica clínicamente demostrada, se atribuyen fundamentalmente a la presencia de micrometástasis que permanecen sin diagnosticar en el momento de la cirugía [20]. Los mecanismos celulares responsables de estos fenómenos se han visto relacionados con un grupo de macrófagos asociados a tumores (TAM), los cuales pueden ser inducidos por el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), interferón-γ (IF-γ), interleucina (IL) -1β, IL-6, IL-23, y muestran una acción inhibitoria en la iniciación y / o progresión del BCa [21]; también se correlacionan con las células T reguladoras (Tregs) que facilitan la progresión tumoral al suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales [22], y con las células asesinas naturales (NK) que desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmune innata contra células oncológicas. Entre los posibles factores relacionados con la recidiva tumoral destaca la cirugía, el estrés quirúrgico y la anestesia, los cuales desarrollan sobre estas células una disminución de su actividad. La manipulación quirúrgica da lugar a una liberación sistémica significativa de células tumorales. El hecho de que dichas células causen metástasis depende en gran parte del equilibrio entre la agresividad del tumor y la adaptabilidad del organismo. Distintos trabajos han demostrado que la cirugía disminuye la actividad de linfocitos T, B, y NK en el postoperatorio, favoreciendo la progresión tumoral. El estrés quirúrgico se relaciona con una elevación de distintas interleuquinas (IL), que participan en la progresión del cáncer. El incremento de IL-6 está relacionado con la angiogénesis y la progresión de BCa [23], la IL-8 se correlaciona con la recurrencia tumoral [24], y el TNF-α se ha visto relacionado con la evolución y diseminación tumoral. Los fármacos anestésicos han sido objeto de estudio en múltiples procesos oncológicos, variando la recidiva de este tipo de tumores el tipo de fármaco hipnótico utilizado durante el intraoperatorio, así como las distintas técnicas analgésicas perioperatorias. Durante el procedimiento anestésico, la administración de opioides se ha relacionado con una disminución en el número y actividad de las células NK, la producción de citocinas inmunoestimulantes como el interferón gamma, y la IL-2, menor proliferación y activación linfocitaria T y una menor producción de anticuerpos. Además, los opioides favorecen los procesos angiogénicos al activar, entre otras, las vías de señalización de ciclooxigenasa-2 [25]. La anestesia regional puede evitar los efectos inmunosupresores y procancerígenos directos de medicamentos sistémicos, a la vez puede reducir los efectos inmunosupresores quirúrgicos a través del mantenimiento de la función de las células NK y la disminución de la respuesta al estrés quirúrgico. Ante la evidencia sobre los efectos pro-oncogénicos de los opioides, parece probable que la administración de opiáceos durante la cirugía oncológica, puede favorecer la diseminación tumoral. Además, el uso de hipnóticos halogenados se ha relacionado con una mayor recidiva tumoral en comparación con el uso de hipnóticos intravenosos como propofol [26]. Si bien cada línea tumoral podría tener una respuesta distinta a la exposición a los distintos fármacos anestésicos [27]. Actualmente no existe ningún trabajo que relacione el cáncer de vejiga, y su recidiva con la técnica anestésica. Nuestra hipótesis plantea que, si existen variaciones en el tiempo de recidiva metastásica dependiendo de la técnica anestésica empleada, aumentando el periodo libre de recidiva, es necesario determinar cuál es la técnica anestésica que más retrasa la aparición de recidivas en este tipo de cáncer y por tanto, mejora la evolución del paciente e incrementa su posibilidad de supervivencia. Iniciamos esta línea de estudio comparando la influencia del uso de técnicas combinadas (anestesia general intravenosa + epidural) con la anestesia general balanceada en la duración de periodo libre de recidivas y la supervivencia en el cáncer de vejiga. Y, para ello, hemos estudiado todos los casos de cistectomía radical seguidos en los últimos 10 años de nuestro centro, centro especializado en la cirugía de este tipo de patología, con la intención de determinar si, realmente, existe relación entre la técnica anestésica intraoperatoria y el número de días libres de enfermedad. Nuestros objetivos son: 1. Revisar la literatura disponible para determinar el potencial efecto de los agentes anestésicos en la progresión de la enfermedad oncológica. 2. Comparar el efecto de la anestesia combinada versus analgesia basada en opiáceos en pacientes con cáncer vesical infiltrante sometidos a cistectomía radical, analizando la relación entre los agentes anestésicos usados y la incidencia de recidivas oncológicas (número de días libres de enfermedad) y la supervivencia. 3. Valorar si los datos obtenidos se pueden extender a otros tipos de cáncer como el de mama. Hemos realizado una revisión bibliográfica sobre el efecto de los agentes anestésicos en la recidiva (días libres de enfermedad) y supervivencia de los pacientes con cáncer, especialmente de vejiga y de mama y sometidos a cirugía de exéresis del tumor. Y hemos desarrollado un ensayo clínico comparando el efecto de la anestesia general combinada con anestesia locorregional y frente a la anestesia general balanceada con opiáceos intravenosos, en ambos casos, con propofol o con sevoflurano como hipnóticos, en la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes con cáncer de vejiga sometidos a cistectomía radical. Concluimos que nuestro trabajo confirma el incremento del número de días libres de enfermedad (reducción de las recidivas) y de la supervivencia en los pacientes con cáncer vesical infiltrante, en los que se realizó una cistectomía radical, como técnica quirúrgica, y una anestesia combinada con el uso de propofol como agente hipnótico, y un anestésico local como fármaco analgésico frente a los que se usó sevoflurano como anestésico y los opiáceos intravasculares para su manejo perioperatorio. Y que, aunque se precisa de estudios clínicos de calidad capaces de demostrar con evidencias clínicas claras, todos estos puntos, parece que los anestésicos inhalatorios y opiáceos podrían favorecer la recurrencia y progresión del cáncer porque: Los agentes anestésicos inhalatorios como halotano, isoflurano, enflurano y desflurano se asocian con una mayor expresión de marcadores tumorales, proliferación y la migración de células cancerígenas y un aumento en la incidencia de metástasis tumorales en melanoma y cáncer de pulmón debido al aumento de la concentración de VEGF y de metaloproteinasas de la matriz, y a la secreción de factores inducibles por hipoxia relacionados con la angiogénesis, crecimiento y recidiva tumoral. La administración aguda de dosis altas de opioides en el contexto quirúrgico puede favorecer la diseminación tumoral en los casos de cirugía oncológica al inhibir la respuesta inmune y reducir el uso de analgésicos opioides se relaciona con la recidiva oncológica. Mientras que Propofol y Lidocaína son los agentes anestésicos que podrían reducir la recurrencia y progresión del cáncer porque: Propofol, parece inhibir las citocinas inflamatorias y preserva la actividad Nk. Y, además, asociado a remifentanilo (IV) reduce en mayor proporción los factores relacionados con el crecimiento y migración tumoral y la respuesta inflamatoria que la asociación remifentanilo + isoflurano. Lidocaína podría inhibir el receptor del factor de crecimiento epidérmico (receptor de tirosin quinasa esencial para la proliferación y diferenciación de células epiteliales), y desmetilar el ADN en las células del cáncer de mama, hechos asociados la activación de genes supresores oncológicos y a la disminución de la progresión del tumor.