Antioxidant, antitumor, and anti-inflammatory activity of natural products obtained from the brown alga Cystoseira usneoides

Resumen

Las algas son una fuente inagotable de productos naturales con estructuras novedosas y diferentes actividades biológicas. Entre las macroalgas marinas, el género Cystoseira ha mostrado producir una amplia variedad de metabolitos secundarios bioactivos que podrían tener propiedades de interés farmacológico. Sin embargo, son escasos los estudios sobre los productos naturales de la especie Cystoseira usneoides y sus propiedades. En este contexto, el objetivo de esta tesis doctoral fue evaluar las actividades antioxidante, antitumoral y antiinflamatoria del extracto y de los productos naturales de C. usneoides. En ensayos in vitro, el extracto de C. usneoides mostró actividad antioxidante, así como actividad inhibidora del crecimiento de las células tumorales HT-29 y de la producción de la citoquina proinflamatoria TNF-α El estudio químico del extracto llevó al aislamiento de seis meroterpenos conocidos: usneoidona Z (1), 11-hidroxi-1′-O-methylamentadiona (2), cystomexicona B (3), cystomexicona A (4), 6-cis-amentadiona-1′-metil éter (5) y amentadiona-1′-metil éter (6), junto con seis nuevos compuestos: cystodionas A-F (7-12). Los meroterpenos 1-10 mostraron una capacidad antioxidante significativa, medida in vitro con el método ABTS. La actividad antitumoral de los compuestos aislados se evaluó frente a las líneas celulares de adenocarcinoma de colon humano HT-29 y de carcinoma de pulmón A-549 así como sobre las células normales CCD 841 CoN (colon) y MRC-5 (pulmón). Los meroterpenos 1-8 mostraron actividad frente a las dos líneas de células tumorales ensayadas. Además, la citotoxicidad fue selectiva hacia células de cáncer frente a las células sanas. La inhibición de la proliferación se correlacionó con un retraso en la fase G2/M del ciclo celular y con la inducción de la apoptosis. Estos compuestos indujeron también inhibición de la migración y de la invasión de las células cancerosas HT-29 in vitro. Estos efectos se explican, en parte, por la inhibición de la activación de p-ERK, p-JNK, y p-AKT en la células HT-29. Por otra parte, los ensayos de actividad antiinflamatoria in vitro mostraron la significativa capacidad de los meroterpenos 1-8 para inhibir la producción de las citoquinas proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6, y la expresión de los enzimas COX-2 e iNOS en macrófagos THP-1 estimulados con LPS. La actividad antiinflamatoria in vivo del compuesto 11-hidroxi-1'-O-metilamentadiona (AMT-E, 2) se investigó mediante un modelo de colitis inducida con sulfato de dextrano sódico (DSS) en ratones. Los resultados mostraron, por primera vez, que el compuesto AMT-E podría aliviar efectivamente la colitis inducida gracias a la inhibición significativa de la pérdida de peso, del acortamiento de colon y del daño histológico. Además, el tratamiento con AMT-E causó producción de moco, inhibición de la infiltración neutrofílica y de la producción de TNF-α, IL-1β, IL-10, así como la supresión de COX-2 e iNOS de forma significativa. Estos resultados sugieren que los productos naturales derivados del alga C. usneoides podrían ser prometedores para el desarrollo de nuevos agentes antioxidantes, anticancerígenos y antiinflamatorios.