Neumonía experimental por acinetobacter baumanniiCaracterización del modelo y efectividad del tratamiento con diferentes antimicrobianos

Resumen

JUSTIFICACION Como ya se ha comentado en la introducción existen dos motivos fundamentales, las epidemias hospitalarias y situación de endemia nosocomial de las infecciones porAcinetobacter baumannii y la multiresistencia desarrollada por cepas de esta bacteria, que han determinado queAcinetobacter baumannii sea un tema de interés sanitario en nuestros días. Centrándonos en el tema del tratamiento, comprobamos que no existen estudios controlados que analicen que pauta de tratamiento antimicrobiano es la más adecuada en infecciones provocadas por cepas que permanecen sensibles a la mayoría de los antimicrobianos. No existen tampoco estudios que analicen si la asociación de un aminoglucósido al tratamiento más comúnmente utilizado frente a este patógeno, imipenem, mejor la actividad antibacteriana de éste, siendo esta asociación usada con frecuencia en la práctica clínica frente a infecciones graves producidas porAcinetobacter baumannii. Por supuesto, no existen estudios que analicen que pauta terapéutica es más útil en las infecciones producidas por cepas resistentes a los antimicrobianos más habituales, incluyendo imipenem. Ante la falta de datos en la literatura y la elevada morbimortalidad que conlleva las infecciones graves producidas porAcinetobacter baumannii, asociándose entre otros a un tratamiento antimicrobiano ineficaz, hemos querido analizar y comparar la actividad antimicrobiana in vitro ein vivo frente a esta bacteria de diferentes antimicrobianos en monoterapia y asociaciones con aminoglucósidos. Para ello hemos utilizado un modelo experimental de neumonía en ratones siendo éste un modelo discriminativo que permite abrir nuevas consideraciones en el tratamiento antimicrobiano en humanos, y servir de base para estudios clínicos posteriores. Se ha utilizado un modelo de neumonía al ser ésta la infección más frecuente producida porAcinetobacter baumannii y con una elevada mortalidad asociada. Se eligió una cepa deAcinetobacter baumannii sensible a todos los antimicrobianos utilizados para poder comparar la actividad del tratamiento estándar, imipenem, con el resto de las pautas evaluadas, de esta forma conocer en el caso de una cepa resistente a imipenem y sensible a alguno de los otros antimicrobianos si éstos serían una alternativa terapéutica eficaz. Por otra parte hemos evaluado la actividad sinérgica de dos asociaciones, imipenem más amikacina y de doxiciclina más amikacina. La primera por ser una pauta frecuentemente utilizada sin que clínicamente se haya comparado su mejor actividad respecto a la monoterapia. La segunda porque con frecuencia y como se puede observar en los datos expuestos en la introducción, la mayoría de las cepas deAcinetobacter baumannii continúan siendo sensibles a doxiciclina, sin embargo, al ser un antimicrobiano bacteriostático no se utiliza en las infecciones graves por bacilos gramnegativos. De esta forma hemos querido comprobar la posibilidad de actividad sinérgica con amikacina, y comprobar su utilidad. HIPOTESIS Las hipótesis que se plantean al inicio de este trabajo son: 1. La inoculación intratraqueal deAcinetobacter baumannii siguiendo el modelo descrito por Esposito y Pennington y utilizando ratones inmunocompetentes provoca neumonía en los mismos, pudiéndose comprobar tanto por los estudios histológicos como por los estudios microbiológicos pulmonares. 2. Todos los antimicrobianos activos frente a Acinetobacter baumannii son igualmente eficaces en la neumonía experimental causada por esta bacteria. 3. Hay correlación en los resultados obtenidos in vitro e in vivo en relación a la eficacia del tratamiento, es decir relación entre la actividad bactericida mostrada por un antimicrobiano en las curvas de tiempo-muerte y los resultados obtenidos en el modelo experimental (supervivencia, aclaramiento bacteriano en pulmón y sangre). 4. Existe correlación entre los resultados obtenidos in vitro e in vivo en relación a la existencia o no de sinergia en las asociaciones imipenem más amikacina y doxiciclina más amikacina. 5. Existe correlación entre las características farmacocinéticas/farmacodinámicas de cada antimicrobiano, los parámetros farmacocinéticos mostrados por éstos a las dosis utilizadas y los resultados obtenidos en el modelo experimental. Así para los β-lactámicos y posiblemente para fosfomicina dependerá del tiempo que permanezca la concentración del antimicrobiano por encima de la CMI, para amikacina dependerá de la relación entre la concentración máxima y la CMI, y para doxiciclina de la relación entre área bajo la curva y CMI. OBJETIVOS El objetivo general de este trabajo es estudiar la efectividad de diferentes antimicrobianos, administrados en monoterapia o en asociación, utilizando un modelo de neumonía experimental proAcinetobacter baumannii en ratones inmunocompetentes. Los objetivos concretos son los siguientes: 1. Caracterización y descripción del modelo de neumonía experimental porAcinetobacter baumannii en el ratón inmunocompetente. 2. Estudiar la actividad bactericida de los antimicrobianos utilizados en el estudio: imipenem, ceftazidima, sulbactam, doxiciclina, fosfomicina y amikacina, frente aAcinetobacter baumannii, mediante estudio de la concentración bactericida mínima y curvas de letalidad. 3. Estudiar la posible existencia de sinergia in vitro de las asociaciones de imipenem y doxiciclina con amikacina. 4. Comparación de le efectividad del tratamiento de la neumonía experimental en ratones porAcinetobacter baumannii entre diferentes antimicrobianos, utilizados en monoterapia o asociados, y frente a un grupo control sin tratamiento. 5. Estudiar la relación entre la actividad bactericida in vitro de los diferentes antimicrobianos, con los resultados in vivo. 6. Estudiar la correlación entre los parámetros farmacocinéticos/frmacodinámicos: Cmax/CMI, AUC/CMI y tiempo en que la concentración plasmática permanece por encima de la concentración mínima inhibitoria, con los resultados del tratamiento de cada uno de los antimicrobianos utilizados en monoterapia.