Bacteriemias por enterobacterias productoras de carbapenemasascaracterísticas clínicas y pronósticas y evaluación observacional de la eficacia de distintas alternativas terapéuticas

Resumen

Introducción: El crecimiento exponencial de la resistencia microbiana es un problema mundial de salud pública en los últimos años por la morbimortalidad asociada a infecciones producidas por microorganismos multirresistentes. Nos encontramos en ocasiones sin ningún antimicrobiano activo y con escasos fármacos en fases avanzadas de investigación. Entre los distintos mecanismos de resistencia a antibióticos, el que probablemente más preocupa en la actualidad es el de las carbapenemasas, dado que se están diseminando rápidamente por todo el mundo. Las enterobacterias productoras de carbapenemasas (EPC) suelen ser resistentes a diferentes grupos de antibacterianos lo que hace que las posibilidades terapéuticas sean escasas. Objetivos: describir las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes con bacteriemia por EPC. Definir y validar un score predictor de mortalidad fácil y práctico en su aplicación en el momento del diagnóstico, y comparar el efecto del tratamiento combinado vs monoterapia sobre la mortalidad en base a la clasificación de riesgo obtenida en el score previamente definido. Métodos: Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo, en el contexto del proyecto INCREMENT, en el que participan 37 centros de 12 países. La cohorte incluye episodios consecutivos de bacteriemias monomicrobianas por EPC ocurridos entre Enero de 2004 y Diciembre de 2012. Se recogieron variables demográficas, microbiológicas y clínicas. Se realizaron análisis de regresión logística jerarquizada en bloques (hierarchical logistic regression) para determinar aquellas variables asociadas con la mortalidad al día 14 por cualquier causa. Aquellas variables que mostraron un valor de p < 0.05 en el modelo final se seleccionaron para el cálculo del score. Para ello, el peso de cada variable se calculó dividiendo su coeficiente de regresión (coeficiente β) por la mitad del coeficiente más pequeño de las variables seleccionadas y redondeando al entero más próximo. Para analizar el impacto de la terapia combinada, se calculó un índice de propensión (propensity score) para recibir tratamiento combinado. El índice de propensión se utilizó como covariable en el análisis multivariante, realizado mediante regresión de Cox o logística si no se cumplían los criterios para la primera. El score INCREMENT-CPE para mortalidad desarrollado en el análisis anterior se usó para simplificar en una sola variable el impacto de todos los potenciales confusores (una vez comprobado que el modelo multivariante que incluía el score era al menos tan predictivo para la mortalidad como el que incluía todos los confusores de manera independiente) y para evaluar la interacción entre este score (una vez dicotomizado en alto y bajo riesgo de mortalidad) y la terapia combinada respecto a la monoterapia. Resultados: Se incluyen 480 bacteriemias por distintas EPC ocurridos entre los años 2004 y 2012, procedentes de 25 hospitales de 10 países distintos (participantes del proyecto INCREMENT). La edad media fue 62 (mediana 66, rango intercuartílico 54-76). El 88.5% fueron de adquisición nosocomial o en relación a la asistencia sanitaria, mientras que el 11.5% fue de adquisición comunitaria. El 49% de los pacientes presentaban alguna enfermedad de base última o rápidamente fatal. La mediana del índice de Charlson fue 2. El origen fue desconocido en 145 casos. Entre los casos con origen identificado, el catéter intravascular fue el origen más frecuente (105 casos), seguido del urinario (73), neumonía (52), abdominal (50), biliar (21), piel y partes blandas (16), sistema nervioso central (1). La mortalidad global el día 30 fue del 44%. La enterobacteria más frecuente fue K. pneumoniae (415 casos), seguida por E. cloacae (30), E. coli (18), E. aerogenes (13) y otros (4). La carbapenemasa más frecuente fue KPC (362 casos), seguida de OXA-48 (76), VIM (38), IMP (3) y NDM (1). Las variables con asociación significativa en el modelo final del score INCREMENT-CPE fueron: sepsis grave o shock (5 puntos), índice de Pitt ≥6 (4 puntos), índice de Charlson ≥2 (3 puntos), origen de la bacteriemia distinto de urinario o biliar (3 puntos), y tratamiento definitivo precoz no adecuado (2 puntos). Este modelo final presenta un AUROC para mortalidad de 0.84 (IC 95%: 0.80-0.88) en la subcohorte de derivación y de 0,80 (0,73-0,88) en la cohorte de validación. En cuanto al impacto del tratamiento combinado, realizamos análisis multivariantes en estratos del score de mortalidad INCREMENT-CPE. En el estrato de score bajo de mortalidad (hasta 7 puntos), el tratamiento combinado no se asoció de forma significativa con la mortalidad al día 30 (OR ajustada=1.21; IC 95%: 0.56-2.56; p=0.62). Sin embargo, en el estrato de alto score de mortalidad, el tratamiento combinado mostró efecto protector frente al mortalidad al día 30 de forma significativa (HR ajustada=0.56; IC 95%: 0.34-0.91; p=0.02). Conclusiones: En la población estudiada, K. pneumoniae productor de KPC fue la causa más frecuente de bacteriemia por EPC. Las bacteriemias por EPC se presentan generalmente en pacientes hospitalizados con patología subyacente grave, siendo los orígenes más frecuente el desconocido, las infecciones de catéteres vasculares y las infecciones urinarias. El score INCREMENT CPE permite identificar pacientes con bajo, medio y alto riesgo de mortalidad, con una capacidad predictora adecuada para la mortalidad y con variables fácilmente medibles. El tratamiento combinado se asocia con menor mortalidad en pacientes con un alto riesgo de mortalidad medido mediante el score INCREMENT-CPE, pero no parece hacerlo en pacientes con bajo riesgo. Mientras no se disponga de datos de nuevos estudios, parece razonable utilizar el score INCREMENT-CPE para decidir, en función de la gravedad basal, la administración de monoterapia o tratamiento combinado en los pacientes con bacteriemias por EPC.