Caracterización de la respuesta y función astroglial en modelos y pacientes de la enfermedad de Alzheimer.

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva e irreversible, caracterizada por el deterioro de las funciones cognitivas y alteraciones conductuales, constituyendo el tipo de demencia de mayor incidencia. Las principales alteraciones microscópicas características de la EA son la acumulación de Abeta en forma de placas extracelulares y formas oligoméricas solubles, ovillos neurofibrilares formados por la proteína tau hiperfosforilada, una significativa pérdida sináptica y degeneración neuronal y un proceso neuroinflamatorio con activación micro y astroglial. En este trabajo, hemos utilizado técnicas bioquímicas, transcriptómicas y de imagen, principalmente, para estudiar el papel de la reactividad astroglial en el desarrollo de la patología. Así pues, hemos comprobado tanto “in vitro”, como en modelos murinos y en muestras postmortem de pacientes de Alzheimer, que se produce una “astrogliosis” que progresa con la patología Abeta y/o fosfo-tau. Esta reactividad astroglial va acompañada por una activación inflamatoria, con activación de la cascada del complemento. Pero, además, los astrocitos “in vitro” y en los modelos murinos también mostraron una disfuncionalidad o incluso un proceso de senescencia, ya que sufren una disminución de expresión de numerosos genes implicados en el metabolismo energético y en sus capacidades neuroprotectoras y beneficiosas sobre el sistema nervioso central. Además, también hemos observado que los astrocitos son capaces de fagocitar y degradar las distrofias neuríticas que se acumulan alrededor de las placas amiloides. Sin embargo, estas células sufren una disminución de su eficiencia de captación y procesamiento de dichas estructuras, debido al Abeta oligomérico soluble, afectando a nivel autofágico/lisosomal. En definitiva, los resultados obtenidos en esta tesis doctoral apuntan a que la astrogliosis implica una ganancia de función neuroinflamatoria y una disfunción astroglial, que conlleva la pérdida de sus funciones beneficiosas y neuroprotectoras, influyendo así en la progresión de la patología. Por ello, la recuperación funcional de los astrocitos podría constituir una novedosa estrategia terapéutica.