Gpcr photopharmacology in inflammation & pain

Resumen

Los enfoques optogenéticos se consideran muy prometedores para abordar los procesos fisiológicos y, en última instancia, para la manipulación farmacológica controlada en el espacio y en el tiempo. Sin embargo, la necesidad de la transgénesis limita la utilidad terapéutica de estos enfoques. Así pues, una buena alternativa podría ser la fotofarmacología, que consiste en utilizar compuestos activables por la luz que pueden unirse y modular su objetivo de manera dependiente de la luz. Curiosamente, objetivos importantes en la farmacología son los receptores acoplados a la proteína G (GPCR), que constituyen la mayor familia de receptores de membrana y, por lo tanto, una diana farmacológica para muchas enfermedades. Los receptores de glutamato metabotrópico 5 (mGlu5), el receptor mu opioide (MOR) y el receptor de adenosina de tipo 3 (A3R) consisten en GPCRs que modulan la transmisión sináptica tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. Es importante señalar que esa familia de receptores se ha relacionado con los trastornos inflamatorios y la transmisión del dolor, por lo que constituyen una atractiva diana farmacológica para ambos tipos de trastorno. Como ejemplo, se ha descrito que diferentes moduladores alostéricos negativos (NAM) de mGlu5 (por ejemplo, Raseglurant), diferentes agonistas de MOR (por ejemplo, morfina) o agonistas de A3R tienen un interesante efecto analgésico y/o antiinflamatorio. El dolor es uno de los principales problemas médicos que, en varios casos, da lugar a una enfermedad crónica con un tratamiento eficaz limitado. La transmisión del dolor es un proceso complejo que involucra a los nervios, el cuerno dorsal y el cerebro en una comunicación rápida y eficaz. La forma en que el dolor se transmite a partir de una lesión local al cerebro sólo se conoce parcialmente. Se trata de una maquinaria de alta precisión con una serie de procesos y elementos. El conocimiento limitado de este mecanismo biológico dificulta el desarrollo de mejores drogas y tratamientos para el dolor. Por otro lado, el término psoriasis se refiere a un trastorno inmunológico de larga duración, caracterizado principalmente por manifestaciones cutáneas y sistémicas. A pesar de que la psoriasis está clasificada como una enfermedad cutánea común y popular (a prevalencia mundial de la psoriasis fluctúa alrededor del 2% de la población), causa principalmente una sintomatología relacionada con la piel (como sequedad, picor, manchas anormales en la piel y piel escamosa), aunque pueden aparecer muchos otros síntomas además de los relacionados con la piel. Lamentablemente, hasta la fecha no se dispone de una cura. Por consiguiente, los tratamientos se centran en el tratamiento sintomático y se basan en grupos farmacológicos generales (es decir, AINES e inmunodepresores). En el siguiente proyecto de investigación se pretende desarrollar y probar una nueva clase de fármacos basados en los receptores mGlu5, MOR y A3R que puedan activarse con luz y que tengan un potencial interés terapéutico. Estos fármacos permitirán manipular la actividad de estos receptores in vivo de manera dependiente del tiempo y el espacio, evitando así la posible aparición de efectos secundarios y mejorando, por tanto, las estrategias farmacológicas actualmente disponibles. Con este fin, se utilizarán modelos animales de enfermedad para probar la posible utilidad farmacológica de estos nuevos compuestos fotoactivables.