Modulación Post-Transcripcional de Genes Expresados en Neuronas Serotoninérgicas de Ratón como Nuevas Dianas Terapéuticas en Depresión

Resumen

La tesis doctoral titulada “Modulación post-transcripcional de genes expresados en neuronas serotoninérgicas de ratón como nuevas dianas terapéuticas en depresión” ha sido realizada en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (CSIC) bajo la supervisión del Dr. Francesc Artigas y la Dra. Analía Bortolozzi. Dicha tesis se encuentra actualmente depositada y la fecha prevista para su defensa es durante la primera quincena del mes de diciembre del año 2016. Se ha trabado con la hipótesis de que los niveles de expresión del autoreceptor 5-HT1A, el transportador de serotonina (SERT) y el canal de potasio TASK3 en las neuronas serotoninérgicas podrían determinar la vulnerabilidad al estrés y por ende, la susceptibilidad a la depresión y/o respuesta antidepresiva en modelos murinos El objetivo principal ha sido determinar las consecuencias moleculares, histológicas, neuroquímicas y comportamentales asociadas a la modulación post-transcripcional selectiva de los genes del receptor 5-HT1A, el transportador SERT o del canal de potasio TASK3 en neuronas monoaminérgicas de ratón. La metodología utilizada se basa bien en la aplicación local de moléculas de siRNAs contra el receptor 5-HT1A (1A-siRNA), el transportador SERT (SERT-siRNA) o el canal de potasio TASK3 (TASK3-siRNA) directamente en el área cerebral de interés utilizando técnicas estereotáxicas, o bien en la administración por vía intranasal de estos siRNAs conjugados con sertralina o reboxetina para para favorecer el silenciamiento celular selectivo en neuronas serotoninérgicas o noradrenérgicas, respectivamente. Los resultados obtenidos han posibilitado la publicación de 4 artículos originales más un quinto en preparación y han permitido establecer las siguientes conclusiones: - La modulación post-transcripcional del receptor 5-HT1A de las neuronas serotoninérgicas evoca efectos antidepresivos en ratones, probablemente debido a la mayor capacidad de las neuronas serotoninérgicas para liberar 5-HT en condiciones de estrés - La disminución de la expresión del SERT en ratones produce un efecto antidepresivo más rápido y potente que el que se obtiene con el SSRI fluoxetina. Además, el knockdown del SERT consigue revertir de modo más rápido el comportamiento de tipo depresivo del modelo de depresión asociado al consumo crónico de corticosterona en comparación al tratamiento con fluoxetina. - La reducción de la expresión del canal de potasio TASK3 en neuronas serotoninérgicas produce efectos antidepresivos en ratón, demostrando el potencial de TASK3 como una nueva diana para el tratamiento de la depresión. Además, el knockdown de TASK3 en neuronas noradrenérgicas, aunque de menor magnitud que el knockdown en neuronas serotoninérgicas, también produce efectos antidepresivos. - Finalmente, la ruta de administración intranasal utilizada para silenciar el receptor 5-HT1A, el SERT o el canal de potasio TASK3 mediante siRNAs, dota los estudios de gran valor translacional, representando nuevas posibilidades terapéuticas que mejoran las principales limitaciones de los antidepresivos actuales: baja eficacia y acción retardada.