Participación de JNK3 en los mecanismos de muerte neuronal e inflamación en procesos neurodegenerativos

Resumen

La activación de JNK (c-Jun N-terminal Kinase) ha sido relacionada en modelos in vivo e in vitro con la neurodegeneración inducida por glutamato, ácido kaínico (KA) y privación neurotrófica. Además, la activación de la vía de JNK se ha descrito en enfermedades neurodegenerativas crónicas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. En mamíferos, se han identificado tres genes (Jnk1, Jnk2 y Jnk3) que codifican para distintas isoformas de JNK con diferente distribución tisular. Así, mientras que JNK1 y JNK2 están ampliamente distribuidas por los tejidos, JNK3 está básicamente localizada en el sistema nervioso central y, en menor medida, en corazón y testículo. La expresión de JNK3 específica de cerebro contribuye a que esta isoforma se presente como posible diana terapéutica en enfermedades neurodegenerativas. Además, diferentes estudios han evidenciado, que en ratones deficientes para JNK3 (Jnk3-/-), éstos demuestran neuroprotección y resistencia ante la excitotoxicidad del KA, ante la toxicidad del ?-amiloide o en situaciones de hipoxia-isquemia. De acuerdo con esto, en la presente tesis se han estudiado los mecanismos moleculares y celulares responsables de la neuroprotección observada en ausencia de la isoforma JNK3, bajo la acción de diferentes estímulos neurotóxicos: i) el KA, como modelo experimental de epilepsia, y ii) el ácido 3-nitropropiónico (3NP), como modelo experimental de la enfermedad de Huntington. En primer lugar, se ha evidenciado que la falta de JNK3, además de reducir la muerte neuronal y la astrogliosis ante la acción del KA, modula la activación de otras MAPK, como ERK1/2 y p38. Sin embargo, la deleción de JNK3 no confiere neuroprotección ante la acción del 3NP, presentándose la vía de la calpaína/CDK5 como la responsable de la neuroprotección en este modelo experimental. En segundo lugar, se ha analizado la actividad transcripcional inducida por la ausencia de JNK3. Se ha observado una relación entre la falta de JNK3 y la activación de la vía de supervivencia de PI3K/AKT, mediante la regulación específica del gen Pik3cb. Además, esta relación no se ha detectado respecto a la ausencia de la isoforma JNK1. Por último, de acuerdo con los resultados obtenidos anteriormente se estudió comparativamente el efecto de la ausencia de JNK3 y JNK1 en el modelo del KA. Los análisis realizados de muerte neuronal, reactividad glial y expresión génica evidenciaron que la ausencia de JNK1, igual de lo que ocurría en ausencia de JNK3, mostraba neuroprotección frente a la muerte neuronal inducida por KA. En concordancia, se detectó una falta de inducción de los genes Fasl, Casp8 y Casp3 implicados en la vía extrínseca de la apoptosis tanto en ausencia de JNK3 como de JNK1. Por otro lado, la ausencia de JNK3 mostró una reducción de la reactividad astroglial y microglial inducida por KA, mientras que la ausencia de JNK1 manifestó una reducción de la reactividad astroglial. Sugiriendo que ambas isoformas divergen en las vías de actuación.