Síntesis mediante ablación láser en líquido de nanopartículas magnéticas, radiopacas y biocompatibles para su potencial aplicación como agentes de contraste multimodales en imagen médica combinada por mri/ct

Resumen

En este trabajo de investigación se ha abordado la generación y validación de una nueva generación de agentes de contraste multimodales basados en nanopartículas para ser utilizados en el diagnostico de patologías y tumores en técnicas de imagen médica como resonancia magnética de imagen y tomografía computacional de rayos X (MRI y CT). El desarrollo de estos agentes de contraste multimodal estuvo motivado por la necesidad de superar las limitaciones que presentan los agentes de contraste comerciales basados en complejos de gadolinio y compuestos iodados, que se utilizan actualmente en imagen médica por MRI y CT, tanto en sensibilidad y especificidad; como por la presencia de una serie de efectos secundarios nocivos. Es importante señalar en primer lugar que, estos agentes de contraste nanoparticulados multimodales habían de contener en su estructura un elemento magnético para generar contraste en MRI y un elemento con una alta capacidad de absorción de los rayos X para generar contraste en imágenes por CT. Además, en el diseño de estas partículas se tuvo en cuenta que estas debían presentar tamaños y polidispersidades (<200 nm y 0,4) adecuados para su utilización en medicina; así como estar compuestas por elementos biocompatibles con el cuerpo humano. Por otra parte, es importante indicar que el método de síntesis debía ser fácilmente escalable a nivel industrial y de esta forma generar dispersiones coloidales a concentraciones de uso farmacológico, con un adecuado control de sus propiedades fisicoquímicas, bajo coste y siendo respetuosos con el medio ambiente. Es por ello que, en esta investigación predoctoral se optó por explorar y optimizar un método de síntesis de NPs consistente en la ablación con láseres pulsados de nanosegundos de precursores masivos de materiales magnetoradiopacos sumergidos en un líquido. Esta técnica top down cumple con los principios de la química verde. Así pues, en esta tesis doctoral se ha llevado a cabo la fabricación mediante ablación láser en líquido de una serie de NPs magnetoradiopacas compuestas por óxidos binarios de Yb-Fe, Ta-Fe, W-Fe, y La-Fe, así como la posterior caracterización de su estructura, composición; estudio de sus propiedades coloidales, magnéticas y capacidad de absorción de los rayos X; y evaluar su biocompatibilidad y aplicación final en MRI y CT. Para ello, en esta investigación, fue necesaria la fabricación de precursores masivos de ferritas de elementos pesados con composiciones Yb1,03Fe0,97O3, Fe1,01Ta0,99O4, Fe2,13W0,87O6 y La1,01Fe0,99O4 con propiedades magnéticas y capacidades de absorción de los rayos X. Por otra parte, una vez se obtuvieron NPs magnetoradiopacas con tamaños hidrodinámicos y polidispersidades adecuadas para su uso en imagen médica, se realizó una optimización del proceso, asi como se procedió a la funcionalización de la superficie de estas NPs con diferentes compuestos hidrófilos bifuncionales para mejorar su estabilidad coloidal y biocompatibilidad. Estos compuestos contienen grupos bifuncionales, que permitiera su futura bioconjugación con dianas biológicas de interés. Para ello se exploraron diferentes estrategias de funcionalización in situ y ex situ con glutatión, cisteamina y polietilenimina. Por último, una vez se obtuvieron dispersiones coloidales de NPs decoradas con grupos funcionales biocompatibles, se procedió a la caracterización in vitro de la toxicidad, así como de la capacidad de generar contraste en imágenes por MRI y CT. Tanto de las NPs desnudas como de las NPs funcionalizadas. Como resultado de estas investigaciones se pudo constatar como la técnica de ablación láser pulsada en líquidos es una técnica adecuada para la fabricación de nanopartículas magnetoradiopacas con la adecuada composición, estructura, propiedades coloidales, magnéticas, capacidad de absorber los rayos X y biocompatibilidad para explorar la potencial aplicación de estas NPs como agentes de contraste multimodal en MRI y CT, siendo la mejor candidata para esta aplicación la muestra de Yb/Fe preparada en etanol y recubierta con glutatión.