Funcionamiento neurocognitivo, implicaciones clínicas y biomarcadores cerebrales de la efectividad de la onabotulinumtoxina en pacientes con migraña crónica durante la fase interictal

Resumen

La migraña es uno de los trastornos de dolor de cabeza más comunes y recurrentes, siendo recientemente identificada como la segunda causa principal de discapacidad a nivel mundial. Más concretamente, la migraña crónica (MC) es considerada la complicación más frecuente en la migraña, constituyendo el subtipo clínico con mayores cifras asociadas de discapacidad. En los últimos años, ha aumentado de forma considerable el interés por el estudio de esta patología, a medida que se ha ido tomando conciencia sobre su elevada prevalencia y el impacto que produce en el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes. Hasta la fecha, los estudios realizados han vinculado en estos pacientes un peor estado cognitivo con la frecuencia y cronificación de los ataques de cefalea, así como con una mayor comorbilidad de trastornos psiquiátricos asociados. De forma complementaria, se ha sugerido que la presencia de mayores niveles de ansiedad y depresión podrían influir negativamente en el funcionamiento cognitivo de estos pacientes, aunque la relación causal entre estas variables aún no es entendida por completo. Por otro lado, pese a que existe un claro consenso acerca de la presencia de las alteraciones cognitivas durante la fase ictal o de dolor agudo en la migraña, su existencia en el periodo interictal o fuera de los ataques de cefalea todavía resulta controvertida. En este sentido, y a pesar del incremento de trabajos publicados sobre el deterioro cognitivo en la MC durante los últimos años, se aprecia en la literatura una evidente heterogeneidad en cuanto a los resultados hallados, lo que probablemente también esté unido a la amplia diversidad metodológica observada respecto a la identificación y caracterización de las alteraciones neuropsicológicas en esta población. Por otra parte, son pocos los tratamientos sintomáticos o preventivos que han demostrado eficacia clínica en la MC. Recientemente, la administración de OnabotulinumtoxinA (OnabotA) representa una alternativa terapéutica eficaz en la MC, con resultados alentadores a la hora de minimizar la frecuencia y severidad de las cefaleas y la discapacidad que la MC genera para muchos de estos pacientes. No obstante, los estudios que han investigado los posibles efectos beneficiosos del tratamiento con OnabotA sobre las alteraciones a nivel neuropsiquiátrico y cognitivo en estos pacientes son escasos y no ofrecen resultados consistentes. De forma paralela, en los últimos años ha cobrado gran relevancia el estudio del papel que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) medido en sangre tendría para la MC, ya que se ha demostrado que está involucrado en la fisiopatología de la enfermedad y durante las crisis, por lo que se ha postulado como un buen biomarcador para esta entidad diagnóstica, pudiendo ayudar en la monitorización de la eficacia de determinados tratamientos, incluido la OnabotA. Sin embargo, la implicación del CGRP en la mejoría cognitiva y neuropsiquiátrica de estos pacientes todavía está por confirmar. Igualmente, pese a que los potenciales evocados somatosensoriales (PESS) permiten examinar la respuesta electrofisiológica del sistema nervioso periférico y central a la estimulación sensorial, su empleo en la MC está menos extendido, quedando aún por determinar la relación existente o el efecto que habría entre la administración de OnabotA y los posibles cambios sobre la integridad funcional durante el procesamiento somatosensorial en estos pacientes. En este contexto, el objetivo principal de esta tesis doctoral fue abordar estos desafíos mediante la evaluación clínica, neuropsiquiátrica, y cognitiva de pacientes con MC, junto con la cuantificación de biomarcadores sanguíneos y somatosensoriales que pudiesen estar involucrados en la fisiopatología de la migraña, para, a su vez, esclarecer el grado de implicación que estas mediciones mostraban en respuesta al tratamiento con OnabotA. Para ello, la presente tesis se dividió en dos estudios diferentes. En primer lugar, ante la inexistencia de un consenso claro que asuma la persistencia del deterioro neuropsicológico durante la fase interictal en pacientes con MC sin aura, el principal objetivo del Estudio I fue explorar la presencia de posibles alteraciones cognitivas en esta población a partir de una evaluación neuropsicológica exhaustiva, así como determinar los dominios cognitivos más afectados. Adicionalmente, este estudio también contempló la recogida de un amplio abanico de datos relativos a la severidad clínica y discapacidad de la MC, los tratamientos farmacológicos recibidos, la presencia de alteraciones neuropsiquiátricas y rasgos de personalidad, con el objetivo de explorar la posible relación de estas variables con el rendimiento cognitivo de estos pacientes. De este modo, los resultados de este primer estudio, que involucró un total de 59 participantes entre pacientes y controles sanos (CS), mostraron que, durante los periodos interictales, los pacientes con MC manifiestan significativamente alteraciones neuropsicológicas que afectaban particularmente a funciones como la atención sostenida, la memoria episódica verbal y la resistencia a la interferencia, y que, adicionalmente, dichas alteraciones estaban acompañadas por una presencia destacada de sintomatología neuropsiquiátrica, y sin que las características de personalidad fueran particularmente determinantes en estos pacientes. Además, también observamos que el grado de severidad del deterioro neuropsicológico se relacionó de forma directa con el número de tratamientos recibidos y el nivel de discapacidad e impacto producido por la cefalea. Por su parte, el objetivo principal del Estudio II se centró en estudiar el impacto a corto plazo que la administración de la OnabotA tiene sobre el estatus clínico, neuropsiquiátrico y cognitivo de 23 pacientes con MC sin aura y durante el periodo interictal, así como el efecto que dicho tratamiento tiene sobre los niveles plasmáticos de CGRP y sobre los cambios de latencia y amplitud de los PESS corticales. Los resultados de este estudio longitudinal indicaron que los pacientes con MC presentaban una mejoría a nivel clínico, neuropsiquiátrico y neuropsicológico, así como una disminución tanto de las concentraciones plasmáticas del CGRP como de la amplitud del componente N20 de los PESS, una vez trascurridas entre 4-6 semanas tras recibir el tratamiento con OnabotA. De igual forma, nuestros análisis también revelaron que la mejoría percibida respecto al impacto producido por el dolor en la migraña estaba relacionada con una mejoría de los síntomas depresivos y con la disminución en las concentraciones plasmáticas de CGRP. En último lugar, la disminución de los niveles de CGRP se asoció con una mejora de la velocidad de procesamiento de la información en estos pacientes. En conjunto, los resultados de ambos estudios pueden ayudar a revisar y definir en mayor detalle la fisiopatología subyacente a la MC, posibilitando esclarecer su manifestación clínica y enfatizando los aspectos neuropsiquiátricos y cognitivos asociados. Así, los hallazgos de esta tesis doctoral reafirman la eficacia de la OnabotA, no sólo sobre la sintomatología clínica propia de la MC, sino también sobre la esfera psiquiátrica y cognitiva, sugiriendo que el mecanismo subyacente a esta mejoría clínica a corto plazo podría estar asociado, al menos en parte, tanto con una disminución de los neurotransmisores desencadenantes de los ataques de la migraña como por una disminución de la hiperexcitabilidad durante el procesamiento de la información somatosensorial. Investigaciones futuras longitudinales usando nuevos biomarcadores pueden ayudarnos a una mejor comprensión de las causas implicadas en el mantenimiento y cronificación durante la fase interictal de la sintomatología patológica y de los déficits cognitivos en la MC, así como su respuesta a nuevos tratamientos preventivos de la enfermedad.