Study of the affective and sensory dimension in an animal model of pain and depressionthe role of noradrenergic system

Resumen

Dolor crónico y depresión son dos enfermedades graves que afectan a un porcentaje alto de la población. Sin embargo, cuando ambas enfermedades coexisten, el diagnóstico y el pronóstico generan dificultades para el médico y el paciente y la respuesta al tratamiento es escasa y muy costosa. Dolor cónico y depresión son dos enfermedades con dos dimensiones bien establecidas (sensorial/somática y afectiva), sin embargo, cómo la patofisiología de una incide sobre la otra y los mecanismos bajo los cuales ambas enfermedades coexisten son desconocidos. La principal hipótesis que explica la coexistencia de ambas patologías radica en el hecho de que ambas enfermedades comparten substratos neurobiológicos y cuando alguno de ellos se encuentra afectado por una de las enfermedades podría desencadenar la otra o empeorarla. Entre estos substratos caben destacar, la corteza cingulada anterior por su indispensable papel en el procesamiento de las emociones negativas así como del procesamiento emocional del dolor y el locus coeruleus, la principal fuente de noradrenaline en el sistema nervioso central, por poseer proyecciones bidireccionales que regulan aspectos puramente sensoriales (proyectando hacia la médula espinal) y también emocionales (proyectando principalmente hacia hipocampo, tálamo y corteza). En los trabajos mostrados en esta tesis, hemos estudiado las dimensiones sensoriales y emocionales de ambas enfermedades en un modelo animal de comorbilidad dolor crónico y depresión. Además, comprobamos el estado de estructuras como son la corteza cingulada anterior y el LC mediante aproximaciones inmunohistoquímicas y análisis de imagen, western blot y electrofisiología. Los resultados muestran que cuando dolor crónico y depresión coexisten, depresión afecta negativamente a la esfera emocional del dolor sin cambios en la esfera sensorial. Asimismo, encontramos un deterioro a nivel de la corteza cingulada anterior junto a una gran disfunción del sistema noradrenérgico (aumento de la expresión de tirosina hidroxilasa (TH), disminución del tamaño del soma y disminución de la actividad de las neuronas del LC). Posteriormente, y debido a que se ha demostrado que en algunos casos, los síntomas de depresión aparecen tras una serie eventos estresantes, evaluamos el efecto del estrés crónico sobre el curso del dolor cónico mediante similares aproximaciones. En este caso, el estrés crónico también ejerció una influencia negativa sobre la esfera emocional del dolor sin ningún efecto sobre el componente sensorial. LC mostró un incremento de la expresión de TH y una disminución de la actividad de las neuronas del LC e interesantemente, este efecto estaba mediado por un incremento de los inputs GABAérgicos que llegan hacia el LC. Finalmente y mediante aproximaciones farmacológicas, demostramos que la destrucción del sistema noradrenérgico en animales neuropatizados inducía un empeoramiento del componente emocional del dolor acompañado por una hiperactividad de la corteza cingulada anterior y estos efectos se previenen mediante la administración de desipramina en etapas tempranas del desarrollo de la neuropatía. En conclusión, cuando dolor crónico y depresión coexisten, la interpretación emocional del dolor es la primera esfera que se ve afectada y este efecto parece ser el resultado de una severa disfunción noradrenérgica, la cual probablemente no lleve la información correctamente hacia la corteza cingulada anterior y aquí se genere un deterioro en el procesamiento de la información emocional nociceptiva.